2021年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类（第五版）局限性星形细胞胶质瘤分类解读

李飞 时雨 姚小红 冯华

弥漫性、浸润性生长是脑胶质瘤尤其是星形细胞瘤的主要生长方式，可导致肿瘤无包膜，界限不清，无法手术完整切除，易复发和恶性变。2016年世界卫生组织（WHO）中枢神经系统（CNS）肿瘤分类第四版修订版（以下简称第四版修订版）将“弥漫性（diffuse）”一词用于命名具有浸润性生长特性的星形细胞瘤［1］。亦存在小部分呈局限性生长的胶质瘤，1993年WHO中枢神经系统肿瘤分类（第二版）提出，将毛细胞型星形细胞瘤（PA）、多形性黄色瘤型星形细胞瘤（PXA）和室管膜下巨细胞型星形细胞瘤（SEGA）等呈局限性生长、复发缓慢、手术效果和临床预后相对较好的胶质瘤归为局限性胶质瘤。2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类（第五版，以下简称新版肿瘤分类）将“局限性（circumscribed）”一词用于命名具有局限性生长特性的星形细胞胶质瘤［2］。局限性星形细胞胶质瘤仍是脑实质内肿瘤，局限性生长为主要特征，但并无包膜，某些肿瘤存在侵袭甚至播散可能。至此，“弥漫性”和“局限性”这种定义生长方式的描述应用于胶质瘤的命名。

一、局限性星形细胞胶质瘤的分类

新版肿瘤分类将毛细胞型星形细胞瘤、有毛细胞样特征的高级别星形细胞瘤（HGAP）、多形性黄色瘤型星形细胞瘤、室管膜下巨细胞型星形细胞瘤、脊索样胶质瘤，以及星形母细胞瘤，MN1变异型等6类胶质瘤分为局限性星形细胞胶质瘤［2］（表1）。其中有毛细胞样特征的高级别星形细胞瘤和星形母细胞瘤，MN1变异型是新增肿瘤类型［3］。新版肿瘤分类在整体框架中去掉第四版修订版中的其他星形细胞肿瘤和其他胶质瘤，而将其他星形细胞肿瘤中的毛细胞型星形细胞瘤、多形性黄色瘤型星形细胞瘤和室管膜下巨细胞型星形细胞瘤，其他胶质瘤中的第三脑室脊索样胶质瘤（chordoid glioma of the third ventricle），以及前述的两种新增类型全部归入局限性星形细胞胶质瘤。

表1 2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类（第五版）局限性星形细胞胶质瘤分类Table 1. Circumscribed astrocytic gliomas in the 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System(fifth edition)

二、原有“局限性”胶质瘤的新变化

新版肿瘤分类中，毛细胞型星形细胞瘤、多形性黄色瘤型星形细胞瘤、室管膜下巨细胞型星形细胞瘤和脊索样胶质瘤是已有的命名，并已定义其“局限性”。其中，毛细胞型星形细胞瘤一直被认为是进展缓慢、预后良好的WHOⅠ级胶质瘤，但是2007和2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类第四版及其修订版将与之有相似组织学形态的毛细胞黏液型星形细胞瘤（PMA）归为其亚类［4］，但是由于后者生长较快、预后较差，且常发生脑脊液播散，故定义为WHOⅡ级，而新版肿瘤分类不再单独命名毛细胞黏液型星形细胞瘤。多形性黄色瘤型星形细胞瘤组织学形态为明显的多形性、黄色瘤样肿瘤细胞，以及血管周围淋巴细胞浸润。应注意的是，黄色瘤样改变可能仅限于小部分细胞，其命名反映出特殊的组织学特征。1993年WHO中枢神经系统肿瘤分类根据肿瘤细胞增殖活性，将多形性黄色瘤型星形细胞瘤定义为WHOⅡ级或Ⅲ级；2007年WHO中枢神经系统肿瘤分类将核分裂象＞5/10个高倍视野的肿瘤命名为多形性黄色瘤型星形细胞瘤，具有间变特点；第四版修订版命名为间变性多形性黄色瘤型星形细胞瘤；新版肿瘤分类不再使用“间变性”命名胶质瘤，故取消间变性多形性黄色瘤型星形细胞瘤，直接将多形性黄色瘤型星形细胞瘤定义为CNS WHO 2～3级。室管膜下巨细胞型星形细胞瘤是结节性硬化症（TS）患者常见的位于脑室壁的肿瘤，且此类肿瘤也是确诊结节性硬化症的指标之一，由于肿瘤生长缓慢，故定义为局限性胶质瘤。脊索样胶质瘤原名为第三脑室脊索样胶质瘤，好发于第三脑室，组织学特征为黏液基质中可见团状或条索状胶质纤维酸性蛋白（GFAP）阳性的上皮样肿瘤细胞，手术全切除后预后良好。由于近年在第三脑室外区域发现脊索样胶质瘤［5］，故新版肿瘤分类删除位置信息。

三、新增有毛细胞样特征的高级别星形细胞瘤

有毛细胞样特征的高级别星形细胞瘤系指一类在组织学可见毛细胞样特征的星形细胞瘤，常伴丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路基因变异，以及CDKN2A/B同位缺失和X连锁α地中海贫血伴精神发育迟滞综合征蛋白（ATRX）表达缺失，并具有特定的DNA甲基化模式。2018年，Reinhardt等［6］对组织学诊断为间变性毛细胞型星形细胞瘤的102例患者行全基因组DNA甲基化分析，发现83例具有特定的DNA甲基化模式，故命名为甲基化类型的有毛细胞样特征的间变性星形细胞瘤，考虑到将具备这些特征的肿瘤与间变性星形细胞瘤和毛细胞型星形细胞瘤区别开来，中枢神经系统肿瘤分子信息与分类实践联盟-非WHO官方组织（cIMPACT-NOW）命名为有毛细胞样特征的高级别星形细胞瘤，以避免与间变性星形细胞瘤或有间变特征的毛细胞型星形细胞瘤相混淆。2019年，Reinhardt等［7］通过对86例小脑胶质母细胞瘤DNA中482 421个Cp G位点的甲基化状态进行芯片检测，采用t-分布随机邻域嵌入（t-SNE）和层次聚类（hierarchical clustering）进行分析和分类，共鉴定出25例有毛细胞样特征的高级别星形细胞瘤。这一新增肿瘤分类也仅仅是依据数量不多的文献中特定的DNA甲基化模式提出的，同时由于肿瘤组织病理学特点并不一致，许多病例并无毛细胞样改变，故此类型肿瘤仍有争议。

有毛细胞样特征的高级别星形细胞瘤可以原发，也可以由低级别肿瘤进展而来。与毛细胞型星形细胞瘤相似，常见MAPK通路基因变异主要为NF1、BRAF和FGFR1，其他还包括CDKN2A/B纯合性缺失和（或）ATRX蛋白表达缺失。肿瘤主要位于小脑，平均患病年龄为40岁，预后较毛细胞型星形细胞瘤差，但中位生存期长于胶质母细胞瘤，IDH野生型（表2）［6-16］。关于此类患者生存期的数据较少，是否将其恶性程度定义为CNS WHO 3级，尚待进一步的临床数据分析以明确。

表2 局限性星形细胞胶质瘤的临床和分子特征Table 2. Clinical and molecular features of circumscribed astrocytic gliomas

四、新增星形母细胞瘤，MN1变异型

星形母细胞瘤，MN1变异型是一种局限性神经胶质瘤伴MN1变异（通常为MN1-BEND2融合），组织学形态可见立方或柱状肿瘤细胞呈假乳头状或血管周围生长，围血管可见无核区，血管和肿瘤细胞周围透明化；免疫组化染色，上皮膜抗原（EMA）和Podoplanin呈局灶性阳性［17］；分子病理学检测可见MN1变异，多表现为MN1-BEND2融合，组织病理学多数符合星形母细胞瘤，少数具有原始神经外胚层肿瘤（PNET）和室管膜瘤形态。星形母细胞瘤，MN1变异型是一种特异性肿瘤类型，其亚型尚不明确，尚未确定其WHO分级标准。虽然多数肿瘤与星形母细胞瘤的组织病理学相一致，但仍有部分不符。星形母细胞瘤，MN1变异型是否应囊括这些不同组织学表现的星形母细胞瘤，目前尚未定论。组织学形态符合典型的星形母细胞瘤但未检出MN1变异，可诊断为星形母细胞瘤，NOS；组织学形态符合典型的星形母细胞瘤，已检出MN1，但未发现MN1存在分子变异，并且不携带其他星形细胞瘤或室管膜肿瘤的BRAFV600E突变或RELA融合等分子改变时，可诊断为星形母细胞瘤，NEC［18］。

星形母细胞瘤，MN1变异型好发于青年，主要发生于大脑半球。免疫组化染色，肿瘤细胞表达EMA和Podoplanin，GFAP、少突胶质细胞转录因子2（Olig-2）和S-100蛋白（S-100）通常呈阳性但阳性程度有所差异。分子遗传学检测常见22q和X染色体缺失，以及MN1-BEND2融合［15-16］，而无IDH、ATRX和BRAF等变异［15，17，19］。Chen等［16］对73例星形母细胞瘤，MN1变异型患者行Meta分析，发现其好发于10余岁女性，主要位于幕上；影像学多表现为有明确边界的囊性或囊实性占位效应；组织学形态多与星形母细胞瘤相符，部分符合原始神经外胚层肿瘤或室管膜瘤特征；中位无进展生存期（PFS）34个月，中位生存期184个月（表2）。

五、局限性星形细胞胶质瘤分类的意义与价值

1.局限性并非意味低级别 新版肿瘤分类将上述胶质瘤归为局限性星形细胞胶质瘤，意味着此类胶质瘤的生长方式较局限，影像学可见肿瘤界限较清晰，预后相对较好，但局限性并不代表低级别。除毛细胞型星形细胞瘤、室管膜下巨细胞型星形细胞瘤和脊索样胶质瘤仍属CNS WHO 1级外，多形性黄色瘤型星形细胞瘤可归为CNS WHO 2～3级；有毛细胞样特征的高级别星形细胞瘤为高级别，建议归为CNS WHO 3级；星形母细胞瘤，MN1变异型的WHO分级虽暂未确定，但是第一版至第四版肿瘤分类中星形母细胞瘤均为WHOⅢ级。由此可见，“局限性”仅是与“弥漫性”相对应的一种描述，并不能代表肿瘤恶性程度。

2.预后相对较好的前提是手术全切除肿瘤 与弥漫性胶质瘤相比，局限性星形细胞胶质瘤预后相对较好。其中，毛细胞型星形细胞瘤、室管膜下巨细胞型星形细胞瘤和脊索样胶质瘤的5～10年生存率均＞90%，但前提是患者有机会获得肿瘤全切除。对于未能全切除或复发的患者，仍需采取放化疗等综合治疗，且预后欠佳。

3.分子生物学标志物和分子病理学改变的价值 第四版修订版和新版肿瘤分类均纳入脑胶质瘤的分子生物学标志物和基因检测，一方面，分子生物学标志物测定有助于肿瘤精准分类；另一方面，为胶质瘤的精准治疗提供治疗靶点和研究方向。局限性星形细胞胶质瘤的手术效果较好，同样面临肿瘤残留、进展或复发后治疗困难的问题。目前针对脑胶质瘤分子靶点的靶向药物尚少，但已有部分靶向药物如BRAF抑制剂［20］、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂已进入临床研究。在深入探讨肿瘤发生发展分子机制的基础上，开展针对性的转化研究仍是突破胶质瘤治疗瓶颈的重要方向之一［21］。

综上所述，尽管大多数脑胶质瘤呈弥漫性、浸润性生长，但也有少部分具有局限性生长特征，新版肿瘤分类开始采用“局限性”分类此类脑胶质瘤。随着基因和分子生物学标志物检测的广泛应用，可能更多具有特定分子特征的相对预后较好的脑胶质瘤归入“局限性”一类，肿瘤分类的变化与演进反映的是对脑胶质瘤更深入和全面的认识。

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