利用多次采集计划CT和锥形束CT评价前列腺癌靶区运动相关性

2021-02-07田龙闫洁诚李明辉胡逸民张遵浩

中国医学物理学杂志 2021年2期

田龙，闫洁诚，李明辉，胡逸民，张遵浩

1.河北北方学院附属第一医院放疗科，河北张家口075000；2.中国医学科学院北京协和医科大学肿瘤医院肿瘤研究所放疗科，北京100021；3.河北医科大学第一医院放疗科，河北石家庄050000

前言

前列腺癌主要治疗手段为手术，其他还包括放疗、化疗及综合治疗［1-2］。对于一些不适合手术的患者，基于图像引导技术（Image Guide Radiotherapy,IGRT）的容积旋转调强放疗（Volume Modulated Arc Therapy,VMAT）是众多方法中上乘之选［3-4］。

目前，虽然VMAT 技术尚未在国内各级医院普及，但基于锥形束CT（Cone-Beam CT, CBCT）的IGRT 已经得到广泛应用［5-6］。作为一种相对可靠的IGRT 技术，CBCT 能够在分次治疗前，在同计划CT校准基础上对患者体位进行修正，从而降低误差，保证治疗质量［7］。已有文献证明，通过CBCT 对靶区位移修正，初始治疗计划剂量与质量验证所计算的靶区中心区域最大剂量差已减小至3.5 cGy以下［8］。

尽管基于CBCT 图像引导的VAMT 技术日益成熟，但依然存在如下两个问题：（1）计划CT 优化。多次采集计划CT（Multiple Acquisition Planning CT,MAPCT）同单次采集计划CT 相比，MAPCT 采用新型扫描、采集、计算方法，优化了放疗计划，提高了图像引导校准精度，尤其在靶区、器官边缘，接合部等剂量陡变区域［8］。MAPCT 同4DCT 相比，4DCT 适合分次内显著移动器官，例如胸部，上腹部肿瘤等，而MAPCT 更适合分次内移动不显著，分次间位移较显著器官，例如盆部及某些转移瘤等。目前国内尚无MAPCT 介绍和应用研究。（2）靶区运动评价。受盆腔内多个器官影响，前列腺容易发生位移［9-10］。因此需要对治疗前、治疗中靶区位移进行评价，从而优化放疗计划［11］。目前国内对治疗前、治疗中前列腺癌靶区运动评价研究较少。

本试验利用MAPCT 和CBCT 分别计算并评价了治疗前和治疗中靶区位移，之后量化两者相关性，以期通过治疗前靶区位移预估治疗中靶区位移，从而为优化放疗计划和保护危及器官提供数据支持。

1 方法

1.1 病例选择

招募2018年8月～2019年8月间，于河北北方学院附属第一医院放疗科收治的不适合手术的T4N0-1M0-1c期前列腺癌患者12名（中位年龄68.5岁，范围58～72 岁）。纳入标准：①肿瘤侵及直肠等多个器官，无法手术；②身体质量指数（Body Mass Index,BMI）介于18～25 之间；③除前列腺特异性抗原（Prostate Specific Antigen, PSA）外，其他生理、生化指标正常。排除标准：①患有前列腺肥大、严重钙化；②患有直肠息肉、痔疮（不利于标志物植入）；③患有其他不利于治疗的疾病。患者Gleason 评分［12］≤6分1例、7分2例、≥8分9例。所有患者自愿签署知情同意书，本试验经过河北北方学院附属第一医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 试验设备与器材

（1）具有图像引导功能可执行VMAT 治疗的医科达Synergy 加速器（瑞典医科达公司）；（2）飞利浦Big Bore 大孔径CT（德国飞利浦公司）；（3）Visicoil helical 线性金标记物（比利时IBA 公司，直径1 mm，长度3 mm）。

1.3 标记物植入

治疗开始前，采用经直肠超声引导术（Trans-rectal Ultrasound Guidance, TUG）［13］和细针抽吸术（Fine Needle Aspiration,FNA）［14-15］将3枚标记物植入前列腺癌靶区不同层面，三维空间间距≥15 mm。

1.4 初始计划CT扫描

采用仰卧位行盆腔部扫描，除前列腺外其他区域扫描层厚3 mm，前列腺区域0.5 mm，以保证靶区分辨率。要求膀胱、直肠完全排空，历次治疗状态同上。初始计划CT扫描仅为治疗用。

1.5 计划设计

计划系统采用Monaco 计划系统。影像学可见前列腺（精囊腺视情况而定）及包膜肿瘤区域定义为大体肿瘤体积（Gross Tumor Volume, GTV）；影像学可见盆腔肿大淋巴结定义为盆腔阳性淋巴结GTV（lymph node GTV,GTV_nd）；前列腺（精囊腺视情况而定）和相关淋巴结引流区定义为临床肿瘤体积（Clinical Target Volume,CTV）；CTV 边界基础上外扩0.8 cm（后方向为0.5 cm,以保护直肠）定义为计划肿瘤体积（Planning Target Volume, PTV），PTV 处方为67.5 Gy/25 次，每周5 次，共5 周。危及器官剂量限定：直肠受到50 Gy 剂量照射体积（V50）≤40%，膀胱V50≤30%，小肠V50≤5%、Dmax≤52 Gy，股骨头V50≤5%、Dmax≤52 Gy。治疗模式选择Pareto模式下1F2A（一野二弧），每弧最大子野数为100。

1.6 MAPCT扫描及数据处理

正式治疗开始前第一、二、三天分别进行一次MAPCT 扫描，条件同初始计划CT 扫描。使用体素匹配软件MIM Maestro（美国MIM 软件公司）对3 次MAPCT 扫描图像进行两两配对和基于骨骼登记匹配。例如，第一天获得的MAPCT 图像同第二天、第三天获得的MAPCT 图像进行基于骨骼登记匹配，记录不同MAPCT图像上代表靶区位置的3枚内植标记物中心点在左右、前后、头脚方向上位移。第一、二、三天MAPCT 扫描左右方向上靶区中心点位移如式（1）、式（2）、式（3）所示［8］：

其中，dm/dayx-y代表第x天相比于第y天MAPCT 基于骨骼登记匹配的靶区位置在左右方向上位移。相同方法分别计算出前后、头脚两个方向上靶区中心点位移。每位患者左右、前后、头脚3 个方向上各采集3个数据，所有患者共108个数据。

1.7 CBCT校准及数据处理

正式治疗开始后每位患者共接受10 次分次治疗前CBCT 扫描（每周两次）。每位患者每次扫描图像分别同第一、二、三次MAPCT 扫描图像基于骨骼进行登记匹配校准。计算每个方向上CBCT 扫描分别同3 次MPACT 校准后的10 次位移平均值。每位患者左右、前后、头脚3 个方向上各采集并计算3 个数据，所有患者共108个数据。

1.8 相关性和统计学分析

采用SPSS 19.0软件进行数据分析。（1）连续变量：对3个方向上靶区MAPCT登记匹配位移平均值和CBCT校准位移平均值进行Shapiro-Wilk正态分布检验，检验标准为P＞0.2。（2）若计量资料符合正态分布，则以均数±标准差表示，并采用Pearson法分析，计算3个方向上两个计量资料相关性系数R［16］（R绝对值为0～0.1为无相关性，0.1～0.4为弱相关，0.4～0.6为中度相关，0.6～1为强相关）。显著性检验采用双侧检验，检验水平为α=0.05，即P＜0.05为结果具有统计学意义。（3）对具有统计学意义的结果进行一元回归分析。

2 结果

2.1 MAPCT登记匹配位移

12 名患者3 次MAPCT 扫描靶区中心点分别在3个方向上位移平均值如表1 所示。正态分布检验结果显示左右、前后、头脚方向上位移平均值均符合正态分布（P＞0.2）。

表1 12名患者左右、前后、头脚方向上3次MAPCT登记匹配位移平均值（mm）Tab.1 Mean of 3 multiple acquisition planning CT(MAPCT)registration match displacements in 3 directions for all patients(mm)

2.2 CBCT校准位移

12 名患者在左右、前后、头脚方向上CBCT 校准位移平均值如表2 所示。正态分布检验结果显示左右、前后、头脚方向上校准位移平均值均符合正态分布（P＞0.2）。总之，上述计量资料均可以利用Pearson法进行相关性分析。

表2 12名患者左右、前后、头脚方向上CBCT校准位移平均值（mm）Tab.2 Mean of 3 cone-beam CT(CBCT)calibration displacements in 3 directions for all patients(mm)

2.3 相关性分析

12 名患者左右、前后、头脚方向上MAPCT 登记匹配位移平均值和CBCT 校准位移平均值相关性分析结果如表3所示。其中左右、头脚方向上结果分别为中度和弱相关，P＞0.05，不具有显著性和统计学意义，因此无法利用该方向上MAPCT 登记匹配位移数据预估治疗中靶区位移量；前后方向上结果为强相关，P＜0.01，在0.01 检验水平（双侧）上具有显著性和统计学意义，可以进行一元回归分析。

2.4 一元回归分析

2.4.1 一元回归模型设自变量X为前后方向上MAPCT 登记匹配位移平均值，因变量Y为前后方向上CBCT校准位移平均值，通过一元回归分析得到回归方程：Y=-0.096（常量）+1.211（系数）X，常量标准误差=0.683，系数标准误差=0.255。模型检验P=0.001，在0.05 的检验水准下，认为使用此模型是合适的，但仍需适用性检验。

2.4.2 适用性检验（1）残差正态性检验标准化残差直方图如图1 所示，从图1 可以看出，左右两侧不完全对称。标准化残差P-P 图如图2 所示，从图2 来看，散点并没有全部靠近斜线。总之，残差正态性结果不是最好的，但仍可考虑接受。

表3 左右、前后、头脚方向上MAPCT登记匹配位移平均值和CBCT校准位移平均值相关性分析结果（mm,± s）Tab.3 Correlation analysis of mean MAPCT registration match displacements and CBCT calibration displacements in 3 directions(mm,Mean±SD)

**：在0.01水平（双侧上）显著相关

方向左右前后头脚MAPCT登记匹配0.384±0.270 2.462±1.105 0.980±0.570 CBCT校准位移0.719±0.464 2.884±1.607 1.387±0.757 R值0.559 0.833-0.326 P值0.059 0.001**0.301

图1 标准化残差直方图Fig.1 Standardized residuals histogram

图2 标准化残差P-P图Fig.2 Standardized residuals P-P diagram

（2）残差独立性检验。模型残差独立性检验结果：杜宾-瓦特森（Durbin Watson,DW）检验结果DW=1.952，经查表得：显著水平为0.05，样本数量n=12，K=1 时，下临界值DL=0.697，上临界值DU=1.023。DU＜DW＜4-DU，残差独立，无自相关，通过检验。

综上所述，可以证明模型适用性良好，可以利用前后方向上MAPCT 登记匹配位移数据和模型预估前后方向上治疗中靶区位移量。

3 讨论

由表1 结果可见：12 位患者左右方向上MAPCT登记匹配位移总平均值为0.384 mm，前后方向为2.462 mm，头脚方向为0.981 mm，上述位移发生于正式分次治疗之前，通常被忽略，若仅以单次初始计划CT作为放疗计划设计基础和图像引导校准参考是不可靠的。在器官、靶区边缘，接合部等剂量陡变区域，忽略了分次治疗前靶区位移的单次初始计划CT不仅无法为放疗计划设计提供具有统计学意义的真实数据，而且容易造成之后图像引导校准误差。

目前，无论自适应放疗计划设计还是图像引导校准，仍需在单次初始计划CT 基础上完成，因此在自适应放疗计划设计过程中需根据MAPCT 获得的数据修正靶区位置，在图像引导校准时，也要考虑该数据影响，修正校准数值，从而降低误差。另外，同4DCT相比，MAPCT成本低，易开展，弥补了4DCT分次内无显著位移部位应用效果不佳的欠缺，而且未来适用部位可能会更多，因此MAPCT 在分次内不显著位移肿瘤中的应用是非常有研究价值的。总之，未来借鉴4DCT 图像融合技术，获得MAPCT 融合图像，或许可以彻底取代单次初始计划CT，优化图像处理算法，或许可以在分次内显著位移肿瘤中获得同4DCT相当或更好的结果，但仍需深入研究。

由表2 结果可见：12 名患者左右方向上CBCT 校准位移总平均值为0.719 mm，前后方向上为2.884 mm，头脚方向上为1.387 mm，其中前后方向上数值最高。造成MAPCT 及CBCT 前后方向数值最高的主要原因为直肠的前后方向形变。即便保持充盈状态不变，前列腺癌放疗中直肠形变仍然无法避免，尤其是前后方向上形变。造成直肠前后方向上形变原因有3 点：（1）肌肉，直肠肌肉分为自主神经支配的不随意肌和躯体神经支配的随意肌（控便），其中自主神经支配的不随意肌收缩和舒张是造成直肠前后方向形变主要原因［17］，这在患者接受治疗初始阶段表现尤为明显，随着治疗熟稔，影响会下降［18］，数据可用B超或MRI弹性模量法测量［19-20］。（2）腹内压，来自前后方向腹腔内压力，数据可用腹腔镜测量［21］。（3）气体，消化功能不良或室内不适宜的室温导致患者直肠内充气，有患者报告了该现象。上述3点原因中，第一、二点是无法避免的；第三点可以通过增加纳排标准项目和调节试验温度解决，也是接下来研究的重点。

由表3 结果可见：（1）左右、头脚方向相关性较前后方向弱，结果没有统计学意义，靶区位移原因需深入研究。（2）结合表1、2结果及讨论，前后方向不仅位移大，且相关性强，结果均具有统计学意义，说明相同方向直肠形变量对治疗前、治疗中前列腺靶区前后方向位移影响大且相对规律。虽然通过一元回归分析获得了相应预估模型，但如表2 讨论所述，试验未量化肌肉和腹内压对直肠前后方向的形变。未来试验中，需量化二者影响，计算MAPCT 同二者相关性，CBCT 同二者相关性并进行多元回归分析，修改回归模型，使得预估更加直接和真实。

总之，试验通过MAPCT 数据优化了放疗计划设计，降低了图像引导校准误差；通过模型预估CBCT校准位移，即治疗中靶区位移，降低正常组织损伤。但是，试验仍存在局限：（1）样本容量较少，（2）MAPCT扫描次数较少，在未来试验中需加以改进。