中西医结合对慢性心力衰竭伴利尿剂抵抗疗效及客观指标影响的Meta分析*

杨 聪 郑 刚，△ 齐 婧 刘 盼 齐利丽

（1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046；2.陕西中医药大学第二附属医院，陕西 咸阳 712000）

慢性心力衰竭是心血管疾病发展的最终结局，有发病率高、病死率高的特点。利尿剂作为治疗心力衰竭的基石，有减轻心脏容量负荷、改善体内液体潴留及血流动力学等作用［1］。但研究发现在利尿剂治疗慢性心力衰竭的过程中，有38%的患者出现利尿剂抵抗，且与心力衰竭导致的死亡存在独立相关性［2-3］。目前西药仍是治疗慢性心衰伴利尿剂抵抗的主要方法，包括加大利尿剂剂量、更换利尿剂类型及联合多巴胺、糖皮质激素、超滤等治疗措施［4］，但仍存在效率低，副作用多等问题。近年来有临床试验表明中医药在诊治慢心衰伴利尿剂抵抗方面有一定成效。因此，本文对纳入文献进行系统定量分析，进而评估中西医结合治疗对慢性心力衰竭伴利尿剂抵抗的疗效及客观指标的影响。

1 资料与方法

1.1 文献纳入及排除标准

1）研究类型：已发表的随机对照试验。语种限中、英文。2）研究对象：研究对象为有慢性心力衰竭伴利尿剂抵抗的患者。西医诊断参考《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》［5］《慢性心力衰竭诊断治疗指南》《心衰诊断标准与早期诊断》［6］、弗明汉心衰诊断标准（1971）及第13版《内科学》等。3）心功能分级参考美国纽约心脏病学会1982年标准；利尿剂抵抗诊断标准［7］：每日口服呋塞米＞80 mg或托拉塞米＞40 mg或布美他尼＞2 mg，而24 h尿量少于800 mL者。4）中医诊断指标参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》［8］等。5）干预措施：对照组给予西药综合治疗，包括治疗原发病、去除诱因、吸氧、控制液体量、血压等基础治疗及常规西医治疗方案［9］。治疗组为中药制剂（包含汤剂、颗粒、胶囊）联合西医综合治疗。6）结局指标：心功能疗效、中医证候疗效、左室射血分数（LVEF）、NT-proBNP水平、24 h尿量、6 min步行距离（6MWT）、不良反应。7）排除标准：非随机对照试验；动物实验、综述、评价性文章及重复性文献；数据不完整；对照组含有中药；治疗组有除中药以外的其他中医方法如针灸、推拿、外敷等；急性心力衰竭。

1.2 文献检索

检索中国知网、万方、维普等中文数据库，PubMed、Medline、EMbase等外文数据库；中文检索词为“中西医结合”“中医”“慢性心衰”（OR“心力衰竭”“慢性心力衰竭”“心衰”）“利尿剂抵抗”；英文检索词为“integrated traditional Chinese and Western medicine”“Heart failure”and“Diuretic resistance”）。采用主题词合并自由词、单用主题词、自由词等检索，时间为建库至2020年2月。

1.3 资料筛选

提取纳入文献的基本资料，包括作者、标题、发表时间、样本量、干预措施、疗程、观察指标及不良反应等。文献筛选及数据提取均由2名评价员独立进行，根据纳入标准排除不符合条件的文献，对符合标准的文献进行复筛。如有分歧加第三位研究者讨论，直到意见达成一致。

1.4 文献质量评价

采用Cochrance系统评价手册中的偏倚风险评估工具进行质量评价，具体包括7个条目：随机分配方法；分配方案隐藏；对研究对象、试验人员实施盲法；对研究结果评价者实施盲法；结果数据的完整性；选择性报告研究结果；其他偏倚来源。根据上述条目对纳入研究的偏倚风险做出低度、高度、不确定的判断。

1.5 统计学处理

采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta分析。二分类变量采用相对危险度（RR）及其95%置信区间（95%CI）表示；连续性变量采用标准化均差SMD及其95%CI表示。Meta分析的结果采用森林图表示。各项研究间的异质性采用I2检验进行评估，当I2≤50%则采用固定效应模型进行合并分析；当I2＞50%时，各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行亚组和敏感性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果与一般特征

在对中文和英文数据库进行初步搜索后，检索出相关文献259篇，经过仔细逐层筛选后，最终纳入2013年至 2019 年发表的 15 篇 RCT［9-23］，均为中文期刊文献，流程图见图1。总病例数998例，其中治疗组501例，对照组497例。治疗组干预措施为中药联合西医综合，对照组为西医综合治疗。治疗疗程7～28 d，多数疗程为14 d。纳入研究的基本特点见表1。

2.2 纳入研究的质量评价

所纳入15项研究中，有7项采用了随机数字表法［9，11，13，15，20-21，23］，其余研究提及随机却未明确随机方法；仅有1项［20］提出提及分配隐藏、盲法，其余研究未说明；3项提及有失访、脱落患者［9，13，15］；其他偏移并未提及但可能存在不确定性，评价结果见图2。

2.3 Meta分析

2.3.1 心功能疗效 7项研究报告了心功能疗效［10，15-16，18，19-21］，使用二分类变量进行分析。异质性结果显示：P=0.52，I2=0%，故选择固定效应模型。合并效应量［RR=1.32，95%CI（1.19，1.48）］，假设检验Z=5.02，P＜0.00001。提示中西医结合治疗较常规西医治疗可明显提高患者心功能疗效，森林图见图3。

表1 纳入研究的基本特点

图1 检索流程图

图2 纳入研究的偏倚风险比例图

图3 心功能疗效比较的森林图

2.3.2 中医证候疗效 9项研究报告了中医证候疗效［9，12-13，15-16，19-21，23］，使用二分类变量进行分析。异质性结果显示：P=0.98，I2=0%，故选择固定效应模型。合并效应量 RR=1.30，95%CI（1.19，1.43），假设检验Z=5.54，P＜0.00001，差异具有统计学意义，提示中西医结合治疗较常规西医治疗可明显改善患者中医证候疗效，森林图见图4。对中医证候疗效进行偏倚检测，图形为倒漏斗状，分布大致对称，提示纳入研究可能无发表偏倚或者发表偏倚较小，漏斗图见图5。

图4 中医证候疗效比较的森林图

2.3.3 左室射血分数 9项研究报告了左室射血分数［9，11，13-14，17，20-23］，使用连续性资料进行分析。异质性结果显示：P=0.07，I2=45%，故选择固定效应模型。合并效应量SMD=0.74，95%CI（0.57，0.90），假设检验Z=8.80，P＜0.00001，差异有统计学意义，治疗组患者左室射血分数显著高于对照组。森林图见图6。

图5 中医证候疗效的漏斗图

图6 左室射血分数比较的森林图

2.3.4 NT-proBNP水平 5项研究报告了患者NT-pro BNP 水平［11，15，19-20，23］，使用连续性资料进行分析。异质性结果显示：P=0.5，I2=0%，故选择固定效应模型。合并效应量 SMD=-0.61，95%CI（-1.20，-0.77），假设检验Z=9.02，P＜0.00001，差异具有统计学意义，提示中西医结合治疗较常规西医治疗可明显提高患者的NT-proBNP水平。森林图见图7。

图7 NT-proBNP水平比较的森林图

2.3.5 24 h尿量 9项研究报告了患者24 h尿量［9-10，14-16，18-19，21，23］，使用连续性资料进行分析。异质性结果显示：P＜0.00001，I2=97%，异质性较高，选择随机效应模型。合并效应量SMD=1.62，95%CI（0.95，2.29），假设检验Z=4.72，P＜0.00001，差异具有统计学意义，提示中西医结合治疗较常规西医治疗可明显提高患者24 h尿量，森林图见图8。

图8 24 h尿量比较的森林图

2.3.6 6MWT 4 项研究报告患者 6MWT［9，11，13，16］，使用连续性资料进行分析。P＜0.00001，I2=93%，异质性较高，选择随机效应模型。合并效应量SMD=2.08，95%CI（1.01，3.14），假设检验Z=3.82，P＜0.00001，差异有统计学意义，提示中西医结合治疗较常规西医治疗可明显提高患者6MWT。森林图见图9。

图9 6MWT比较的森林图

2.3.7 敏感性分析 本研究指标中24 h时尿量，6MWT的异质性较高。涉及 6MWT 的 4 篇文献［9，11，13，16］通过剔除文献进行敏感性分析，结果未发生逆转，未能明确异质性来源。对 24 h尿量的 9 篇文献［9-10，14-16，18-19，21，23］进行亚组分析，根据疗程差异分为 3 组：7 d［18，21］，10 d［10，15］，14 d［9，14，16，19，23］，说明疗程差异可能是引起 24 h尿量异质性高的原因。森林图见图10。

图10 24 h尿量亚组分析的森林图

2.3.8 不良反应 纳入的15项研究中有6项提到不良反应［9，13，15，20-21，23］，使用二分类资料进行分析。异质性结果：P＜0.00001，I2=0%，故选择固定效应模型。合并效应量RR=0.10，95%CI（0.02，0.49），假设检验Z=2.80，P＜0.00001，差异有统计学意义，提示中西医结合治疗较常规西医治疗可明显减少不良反应的发生。森林图见图11。

图11 不良反应发生率的森林图

3 讨论

利尿剂抵抗已为心力衰竭的难治性问题之一，利尿剂抵抗的定义为给予患者大量（呋塞米最大用量为160 mg/d）的利尿剂治疗后，尿量或体质量减轻未达预期［24］。其机制考虑与患者的依从性差及利尿后代偿反应，肾源性损伤等有关［25］。中医药具有多靶点、整体调节的特点，中西医结合治疗逐渐为慢性心力衰竭伴利尿剂抵抗的重要突破点之一。根据利尿剂抵抗的主要临床表现，归属为中医“水肿”“痰饮”“心水”“心悸”等范畴［19］，其主要病机为本虚标实，病位在心，与肾、脾、肺密切相关，患者心肾脾阳亏虚，肺失宣肃，水饮痰瘀等失于运化，致体内水液停聚心下［26］。临床辨证多见阳虚水泛、血瘀水停、肾虚血瘀等证，辨证处方有真武汤、苓桂术甘汤、五苓散、心衰3号方及其他治疗。

本文对15项研究综合分析，发现中西医结合治疗改善患者心悸、气短、畏寒肢冷、面浮肢肿、小便短少等症状方面有一定效果。LVEF及NT-pro BNP水平是评价心功能的重要指标，可预测患者的发病与死亡率，有9 项［9，11，13-14，17，20-23］研究说明在提高左室射血分数方面，中药通过调节脏器、水液代谢功能而达到强心、利水功效。24 h尿量与6MWT作为治疗患者的直接观察指标，结果显示中西医结合治疗较单纯西医治疗明显增加患者尿量及提高患者运动耐力。有6项提到不良反应［9，13，15，20-21，23］，结果表明中西医结合治疗能够减少不良反应的发生，但是由于报道较少，对于中药的安全性仍需要更进一步探索。以上客观指标在一定程度上表明中西医结合治疗效果的突出。

本研究的局限性：本研究整体文献数量少、样本量少，总体研究质量偏低，仅1项研究含180个样本，平均每项含66个样本；仅有1项提到回访［11］及有3项文献出现脱落情况［9，13，15］，因此会影响整体研究数据；在治疗时的纳入标准、干预措施、疗程等方面也存在一定差异。期望以后采用多中心、大样本临床研究，为以后的临床试验提供高质量的循证医学依据。