固肾定喘丸治疗慢性阻塞性肺疾病的有效性和安全性的系统评价*

韩泽璐 王建新 韩 静 林江涛

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.中日友好医院，北京 100029）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种可防治的呼吸系统疾病，其特征为持续存在的气流受限，气流受限成进行性发展，慢性炎症反应增加、急性加重及其合并症严重危害人类健康。统计数据显示我国40岁以上人群中COPD的患病率高达8.2%［1］。世界卫生组织（WHO）《COPD全球倡议》（《GOLD》）推荐COPD稳定期吸入糖皮质激素和长效β受体激动剂的联合制剂及长效抗胆碱药物［2］以改善呼吸道症状、减少急性发作次数、提高生活质量，但长期使用激素会引起相关不良反应，如声音嘶哑、咽部不适、念珠菌感染和骨质疏松等，增加患者并发症风险，且价格昂贵，增加患者经济负担，严重影响COPD患者的依从性及临床疗效；急性期推荐激素联合抗生素［1］，但COPD患者免疫力低下，易反复感染，长期使用抗生素易产生耐药性。COPD病程长，病情迁延不愈，西药治疗副作用较多，依从性差，中医药有望成为改善COPD患者症状及其预后的补充或替代药物。《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》［1］也指出在中医治疗方面：对COPD患者也应根据辨证施治的中医治疗原则，某些中药具有祛痰、支气管舒张和免疫调节等作用，值得深入研究［1］。固肾定喘丸从温肾纳气，健脾利水治疗原则出发，目前被广泛应用于COPD稳定期和急性加重期的辅助治疗，可改善用力呼气容积（FVC）、1秒呼气量（FEV1）、第1秒呼吸容积占用力肺活量百分比（FEV1/FVC），具有显著疗效，且相对于中药汤剂，患者依从性更佳，但其疗效与安全性并没有得到全面系统的评价。本研究通过检索国内外文献，对符合纳入标准的固肾定喘丸治疗COPD随机对照试验进行系统评价及分析。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方全文数据库（Wanfang）、维普中文科技期刊数据库（VIP），中国生物医学文献数据库（CBM）和Medline、EMbase、Cochrane Library等数据库，检索时间从各数据库建立至2020年2月。中文检索词包括：“固肾定喘”“固肾定喘丸”“慢性阻塞性肺疾病”“慢性阻塞性肺病”“慢性阻塞性肺疾病急性加重期”“慢性阻塞性肺疾病稳定期”；英文检索词包括：“Gushen Dingchuan”“Gushen Dingchuan Pill”“Chronic Obstructive Pulmonary Disease”“Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease”“Stable phase of chronic obstructive pulmonary disease”。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：1）研究类型为随机对照试验，无论是否采用盲法。2）研究对象符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》［1］诊断标准。3）干预措施为固肾定喘丸单独使用或合并西医常规治疗（化学药物/生物制剂），治疗时间至少为两周；对照组采用西医基础治疗或无干预措施。4）主要结局指标为临床疗效、FEV1/FVC%、FVC、FEV1、圣乔治呼吸问卷（SGRO）量表评分。排除标准：1）临床试验受试者不符合诊断标准或诊断标准不明确者。2）干预措施：固肾定喘丸联合汤剂、自制中药、中成药或自拟固肾定喘汤等其他非常规治疗方法。3）试验没有设置严格的对照组，总样本量＜60例。4）不能获取全文的文献研究。5）重复性文献。6）动物实验相关文献及综述类文献［2］。

1.3 资料提取 将检索到的文献导入文献管理软件Endnote进行管理。全文阅读符合纳入标准的全部文献并提取相关数据：包括标题、作者、发表时间、随机方式、摘要、文献序号、文献代码形成文献登记表；研究对象的数目特征、干预措施、对照措施、疗程、结局指标、不良反应信息等形成文献资料提取表。

1.4 文献质量评价 采用Cochrane质量偏倚风险评估量表ROB（Risk Of Bias），对RCT研究的风险偏倚情况进行评估。每篇文献有2名研究者分别进行单独评价并对每一个条目作出评价（“low risk”“unclear risk”“high risk”）：随机序列的产生；分配隐藏；对受试者和干预提供者施盲；对结果评价者施盲；结果数据完整性；选择性报告研究结果；其他偏倚来源。如果2人意见一致，则按照共同的评价结果进行文献质量评估登记；如果2人意见存在分歧，则由第三人参与，共同讨论决定。

1.5 统计学处理 应用Review Manager 5.3软件，采用Meta分析的方法进行证据整合。主要结局包括临床疗效、FEV1/FVC%、FVC、FEV1、SGRO评分。对结果测量方法相同的连续型变量采用加权均数差（WMD）、二分类变量采用相对危险度（RR）对结局指标进行整合，95%CI表示两者效应量。各指标纳入研究合并分析之前，首先用I2进行异质性检验，当各研究间统计学异质性可接受时（P＞0.10，I2＜50%），采用固定效应模型；反之各研究间存在较大的统计学异质性（P＜0.10，I2＞50%），采用随机效应模型，并分析其异质性来源，必要时做敏感性分析。

2 结 果

2.1 文献筛选流程 本研究共检索关文献49篇，剔除35篇重复文献，阅读文题排除4篇非RCT研究，阅读摘要排除4篇非单一使用固肾定喘丸作为治疗组的RCT研究，排除1篇固肾定喘汤加减干预AECOPD的研究，最终纳入文献5篇［3-7］。具体流程见图1。

2.2 纳入文献基本特征 本研究共纳入5篇文献［3-7］，均为中文文献，文献发表时间从2006年至2019年，共566例COPD患者，包含稳定期和急性加重期。所有研究均提及各组在年龄、病程、治疗前病情、COPD分期、两组人数等基线资料方面均衡，差异无统计学意义（P＞0.05）。具体纳入文献、文献样本量、随机对照试验具体干预措施、对照措施、文献结局指标以及文献质量见表1［2］。

2.3 纳入研究偏倚风险 总体而言纳入文献质量偏低，纳入的5篇RCTs中，4篇文献［3-7］使用随机化原则，2篇文献［4，7］采用随机数字表法，1篇文献［5］未提及随机化原则，其余文献仅提及随机；5篇文献均未对研究者、受试者、数据分析者实施盲法；有1篇文献［3］临床疗效结局指标报告不充分，以致不能纳入Meta分析，存在选择性偏倚。见图2。

图1 文献检索纳入流程图

表1 纳入文献基本特征

图2 纳入研究偏倚风险的判断

2.4 临床疗效评价 4项研究［4-7］报道了临床有效率，治疗组200例，对照组199例。将痊愈、显效、好转均视为有效，统计结果显示治疗组临床有效率明显高于对照组，差异有统计学意义［RR=1.23，95%CI（1.13，1.34），P＜0.00001］，见图3。

图3 临床疗效的森林图

2.5 肺功能指标FEV1/FVC、FVC、FEV1的影响 5项研究［3-7］报道FEV1/FVC的比较。统计结果显示：治疗组和对照组比较，FEV1/FVC改善有统计学意义［MD=6.62，95%CI（3.77，9.47），P＜0.00001］，见图4。本结果指标合并后异质性较高，分析其异质性来源：纳入5项研究，其中3项研究［3-4，7］为COPD稳定期，2项研究［5-6］为COPD急性加重期。作敏感性分析后，将稳定期与急性加重期分别进行Meta分析，结果显示：稳定期I2=0%，P=0.48，纳入研究无异质性，治疗组和对照组比较，FEV1/FVC改善有统计学意义［MD=4.27，95%CI（3.07，5.46），P＜0.00001］，见图 5。急性加重期I2=35%，P=0.21，治疗组和对照组比较，FEV1/FVC改善有统计学意义［MD=10.03，95%CI（8.45，11.61），P＜0.00001），见图6。4项研究［3-6］报道了FVC的比较，统计结果显示：治疗组和对照组比较，FVC改善有统计学意义［MD=0.42，95%CI（0.30，0.54），P＜0.00001］，见图7。3项研究［3，5-6］报道FEV1的比较，统计结果显示：治疗组和对照组比较，FEV1改善有统计学意义［MD=0.45，95%CI（0.33，0.57），P＜0.00001］，见图8。

图4 FEV1/FVC的森林图

图5 稳定期FEV1/FVC的森林图

图6 急性加重期FEV1/FVC的森林图

图7 FVC的森林图

图8 FEV1的森林图

2.6 生活质量评价（SGRO评分） 2项研究［4，7］报道了生活质量比较，采用SGRO量表评分，统计结果显示：治疗组和对照组比较，SGRO量表评分降低的改善有统计学意义［MD=-7.73，95%CI（-9.36，-6.11），P＜0.00001］，见图9。

图9 SGRO量表评分的森林图

2.7 安全性分析 2项研究［5-6］报道了固肾定喘丸的安全性。朱勇等［5］研究显示：两组患者均未发生不良反应。周勇等［6］研究显示：相关不良反应有胸痛、疲劳、喘鸣和皮疹，两组患者发生不良反应差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨 论

慢性阻塞性肺疾病属于中医“咳嗽”“肺胀”“喘病”等范畴，外邪侵犯肺脏，日久失治，肺气胀满，出现咳嗽、喘憋等症，迁延不愈，反复发作，日久可累及其他脏腑，从而气虚血瘀，脾虚失运，肾精亏虚。

本次Meta分析结果显示：固肾定喘丸联合西医常规治疗COPD较对照组的临床有效率更高，试验组和对照组相比FEV1、FEV1/FVC%、FVC均较提高，SGRO评分较对照组降低，合并后差异具有统计学意义（Z疗效=4.84，P疗效＜0.00001＜0.05；ZFEV1=7.51，PFEV1＜0.00001＜0.05；ZFEV1/FVC=4.55，PFEV1/FVC＜0.00001＜0.05；ZFVC=6.78，PFVC＜0.00001＜0.05；ZS-GRO=9.32，PSGRO＜0.00001＜0.05），以上结果显示固肾定喘丸联合治疗COPD临床有效率高，可改善FEV1、FEV1/FVC%、FVC，并可提高患者生活质量，结果优于单纯西医常规治疗。另外，本研究共纳入的5项研究中，3 项研究［3-4，7］为 COPD 稳定期，异质性分析显示I2=0%，P=0.48；2项研究［5-6］为COPD急性加重期，异质性分析显示I2=35%，P=0.21，急性经加重期存在中低强度异质性，而稳定期无异质性，表明稳定期研究结果具有良好的可靠性；固肾定喘丸治疗COPD的中医治则为温肾纳气，健脾利水，止咳平喘，重于治本；同时，所纳入的5项研究中只有1项研究单独使用固肾定喘丸，其余4项研究均联合西医常规治疗，由此本研究认为固肾定喘丸联合西医常规治疗对COPD稳定期患者获益更大，更加推荐COPD稳定期患者使用。本研究结果显示不同亚组分类是异质性的来源之一，并且纳入研究的质量差异较大、样本数量较低、没有描述分配隐藏或盲法，这些因素均会导致异质性较大。

固肾定喘丸由熟地黄、附子、牡丹皮、牛膝、盐补骨脂、砂仁、车前子、茯苓、盐益智仁、肉桂、山药、泽泻、金樱子肉组成。方中附子与肉桂相合，补火助阳、引火归原，补骨脂、益智仁温肾纳气，阳损及阴，故用熟地黄滋阴益肾，填精益髓，配伍山药补脾益阴，亦能固肾阳药得阴药之柔润则温而不燥，阴药得阳药之温通则滋而不腻［7］。砂仁温脾化湿，补后天之本；泽泻利湿泻热、化浊降脂，牡丹皮清热凉血、活血化瘀，车前子、茯苓、牛膝利尿通淋、引药下行，金樱子固精纳气平喘，全方共奏温肾纳气，健脾利水，止咳平喘之功效。同时，现代药理研究表明，附子中所含的乌头碱类生物碱通过兴奋垂体-肾上腺皮质系统和本身具有的皮质激素样作用而发挥抗炎作用［8］。肉桂所含的肉桂多酚提取物具有抑制急性及亚慢性炎症反应等作用［4］；同时肉桂挥发油可抑制甲状腺轴、性腺轴，兴奋肾上腺轴，对免疫系统有一定的抑制作用［9］。补骨脂含有天然抗氧化活性物质，其主要抗氧化成分为补骨脂里定［10］。牡丹皮所含丹皮酚能显著抑制由角叉菜胶所引起的大鼠足肿胀，可明显降低小鼠腹腔毛细血管通透性，表明丹皮酚具有很好地抗炎作用［11］。熟地黄、牛膝、砂仁、车前子、茯苓、益智仁、山药、泽泻、金樱子均有抗炎，抗肿瘤，增强免疫力作用［6，12-13，20］。虽然组方的药理、作用机制以及有效成分及浓度还有待更加深入全面的研究，但依据临床疗效、药物安全性及目前研究结果，固肾定喘丸仍值得临床进一步推广应用。

本Meta分析也有不足之处，由于临床使用固肾定喘丸治疗COPD相关研究较缺乏，本次研究纳入文献数量较少，质量一般，存在一定发表偏倚，因此论证强度受到一定限制。将来还需进一步开展设计科学合理的多中心、大样本、高质量的随机双盲对照试验来验证上述结论。