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成人颈椎嗜酸性肉芽肿诊疗的研究进展

2021-02-05余城墙吴有财穆小平综述韦建勋审校

中国临床新医学 2021年1期
关键词:性病变颈椎成人

张 宇,余城墙,吴有财,穆小平(综述),韦建勋(审校)

嗜酸性肉芽肿(eosinophilic granuloma,EG)是一种影响脊柱的罕见疾病,其占脊柱肿瘤<1%[1],是朗格汉斯细胞增多症(Langerhans cell histiocytosis,LCH)的一种亚型,以组织细胞增生和嗜酸性细胞浸润为特征[2],脊柱受累相对较少,椎体中EG的发生率在7%到15%之间[3,4],脊柱EG最常见于胸腰椎,颈椎是脊柱节段中受影响最小的部位,EG在儿童和青少年中发病比在成人中更常见。EG最常发生在10岁以下的儿童中,5~10岁的儿童发病率最高[5]。成人颈椎EG文献报道较少,仅有62例被报道[6,7],成人颈椎EG呈现的特征是可变的,但颈部疼痛伴有僵硬和四肢无力是最常见的症状[8]。椎骨的溶解破坏是最显著的放射学特征[9]。成人颈椎EG的治疗方案包括密切观察和使用脊柱矫形器、卧床休息、非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)、病灶内注射类固醇、口服类固醇治疗、化疗、放疗、射频消融、单独手术或手术与其他方法相结合等[9~13]。然而,缺乏支持这些疗法的可靠证据。尽管有足够的关于脊柱和颈椎EG的文献,但是大多数报道是关于青少年和儿童的病例,研究分析仅包括少数的成人患者[8,14,15]。此外,大多数研究至少在10年前有报道。本研究尽可能详尽地总结了成人颈椎EG的病例,对成人颈椎EG的诊疗方面的新进展作一综述。

1 文献检索

本文以“脊柱嗜酸性肉芽肿”、“朗格汉斯细胞组织细胞增多症”、“颈椎”、“成人”、“治疗”为中文关键词在中国知网、万方数据库中进行检索,并以“Eosinophilic granuloma of spine”、“Langerhans cell histiocytosis”、“cervical vertebra”、“Adult”、“Treatment”为英文关键词在Pubmed、Web of Science等数据库中进行检索,同义词使用“or”连接后再用“and”连接两部分进行主题检索。重点检索2000-01~2019-11的相关中英文文献,共检索到文献1 901篇。纳入标准:(1)与成人颈椎EG相关的临床或基础研究;(2)临床研究对象为颈椎EG的成人患者;(3)文献类型为专著、论文、综述或病例报告。排除标准:(1)重复性研究;(2)无法获得全文的文献;(3)非中文、英文的外文文献。依上述的纳入及排除标准筛选文献,最终本综述纳入文献共40篇:中文文献5篇,外文文献35篇(见图1)。本综述分别从成人颈椎EG的发生率、患病节段、临床表现、诊断、治疗方式等方面阐述成人颈椎EG的研究进展,为临床诊断、治疗提供相关依据。

图1 文献筛选流程图

2 成人颈椎EG

骨EG是一种以骨质破坏、良性细胞增生伴嗜酸性粒细胞浸润为主的网状内皮细胞增生症,是LCH的3种临床变体中最不严重的形式,其特征在于分化抗原簇1a树突细胞的增殖[1]。可表现为自发性消退,但由于溶骨性改变,可能会发生病理性骨折[14]。脊柱病变通常是无症状的,但临床症状可能是局部疼痛、发烧或体重减轻[3]。在儿童中,颈椎(11%)、腰椎(35%)和胸椎(54%)受到相应的影响,但在成人中,颈椎(47%)受累比胸椎(33%)和腰椎(20%)更常见[14]。Islinger等[16]研究发现,541例年龄>21岁的脊柱EG患者,胸椎均受影响。Prasad等[7]对62例成人颈椎EG进行研究发现,男女比例为3.1∶1.0。年龄为18~71岁(平均32.8岁)。颈部疼痛、四肢无力和运动受限是最常见的症状。48例出现颈部疼痛,其他呈现的特征如下:肢体无力(上肢/下肢/四肢瘫痪)(30例),颈部僵硬、限制运动(15例),神经根病(10例),后凸畸形(5例),斜颈(5例)。最常受累的是C2椎骨,在18例(36%)中看到,而4例(8%)C1受累。80%患者累及椎体,仅有2例有椎板形态。42例(82%)颈椎病变累及单个椎体,9例(18%)累及多个椎体[8]。

3 流行病学

EG的特征是组织细胞和嗜酸性粒细胞增殖[9]。目前该病发病原因不明,有学者提出了免疫异常、遗传、炎症性疾病或病毒感染(人类疱疹病毒-6或EB病毒)等致病因素[8]。EG是最常见的LCH形式,占病例的75%[17]。最常受累的骨骼从高到低依次是头骨、股骨、骨盆、下颌骨、锁骨、肋骨和长骨[3,14,17],在多个文献报道中脊柱EG发病率为7%~25%,占骨肿瘤<1%[4,7,18]。胸椎(占55%)是脊柱EG最常见的脊柱节段,其次是腰椎(占35%)和颈椎(占10%)[1,3,4,8,9]。据统计,EG对颈椎的侵犯仅占脊柱病变的0.02%左右[8]。Bertram等[8]研究表明60%的颈椎EG累及C3-5,并且80%病例涉及椎体。以脊柱EG的发病年龄来看,5~15岁之间的儿童及青少年最易受影响,在成人中很少见[3,4,8,14]。在8例颈椎LCH中的1份文献报道中,未发现成人患者[16]。以往的研究[18]表明EG几乎影响了病变节段的所有椎体,甚至在C2水平。Song等[19]研究单侧寰枢关节EG的病例发现,C2椎体的右半部分被EG破坏了,在没有正常椎体的情况下,颈椎EG最常累及C1椎体的侧块。到目前为止,仅报道了62例成人发病的EG病例[1,6,20]。研究[4,8,9]表明颈椎EG有明显的男性优势,亦有研究显示更倾向女性。此外,颈椎EG的病变通常是孤立的,很少多灶性[8,14,21,22]。

4 临床表现

颈部疼痛是其最常见的症状[1,3,8,14],创伤史并不常见,但是轻微的创伤可能会导致病理性骨折并导致疼痛,其他症状包括颈部僵硬、运动障碍、神经系统体征、斜颈、脊柱后凸畸形等。第一个关于颈椎EG的文献综述是由Dickinson和Farhat[23]发表的,他们分析了33例颈椎EG患者(包括成人和儿童),其中仅有5例为成人,2例有C2椎体溶解性骨质破坏,颈部疼痛是最常见的症状(87%),而13例(42%)以神经系统症状为表现特征。Bertram等[8]回顾分析了53例颈椎EG患者,76%的儿童患者出现颈部疼痛和斜颈,且最常见症状是疼痛(儿童为76%,成人为100%),颈部活动范围有限或斜颈(儿童为76%,成人为60%),且33%的脊柱EG患者出现神经症状,与胸椎和腰椎EG患者相比,颈部EG的神经系统症状较少发生,但是肌肉症状,如运动受限或斜颈,则更常见,在儿童患者中C3-5最容易受到影响,而成人颈椎EG的患者中C2-3则最易受累,且Bertram等[8]研究显示,在90%的成人颈椎EG的病例中可以观察到溶解性骨质破坏。已有文献报道脊柱EG患者有神经缺陷,但较为少见,且神经系统缺陷似乎在颈椎EG中比在胸椎或腰椎病变中更常见[8,18],神经功能的丧失可能是由于椎体塌陷和撞击造成的,或者是病变的硬膜向外扩张造成的,但较少见。研究[7]对6例成人EG继发寰枢椎不稳定的患者进行研究表明,在疾病开始时,所有患者均出现颈部旋转时疼痛和颈部活动受限,其中4例出现夜间疼痛,5例出现四肢瘫痪[美国脊柱损伤协会(American Spinal Injury Association,ASIA)评分为C],1例出现少许神经功能障碍(ASIA评分为D),其他症状包括斜颈3例,异常步态3例,枕部神经痛2例,上肢感觉缺陷2例,椎基底动脉缺血1例和反射亢进2例,且所有患者发病都有潜伏性,其中2例发病时有外伤史,无发热病例。Prasad等[7]对62例成人颈椎EG研究分析发现,有31例有神经系统症状,这一发现与以往的研究(主要涉及患儿)神经症状在颈椎EG患者中并不常见的结论有所不同。全身症状如轻度发热、白细胞增多和血沉增加可能不明显[1,3]。

5 诊断

影像学检查是诊断脊柱EG最常用的检查方法。由于脊柱EG的影像学表现无显著特异性,故诊断的金标准仍然是病理检查。影像学上EG的特点是伴有/不伴有椎体完全或部分塌陷的溶解性骨质破坏,这也是最常见的特征[8,14]。在EG中,椎体破坏可能导致椎体变平,称为扁平椎,常见于胸椎EG和儿童EG,但在成人的颈椎EG中很少见[8,24],这可能是因为颈椎病变在发病早期会产生疼痛和肌肉症状,以及颈椎受压较轻,因此通常会导致颈椎溶骨性改变而不会塌陷[8]。通常情况下,成人颈椎EG的椎间隙是完整的,如果有C2椎体的参与,可能导致寰枢椎不稳,可通过动态X线片证实。影像学检查有助于成人颈椎EG的临床诊断及鉴别:CT检查活动期以骨质破坏表现为主,修复期表现为骨质破坏减少,骨质增生硬化增多,密度增高,椎体受压变扁呈楔形变或明显变扁呈硬币状,但均表现为椎体不同程度溶骨性破坏[10,12]。颈椎EG应区别于各种骨病,如动脉瘤性骨病、尤文氏肉瘤、成骨细胞瘤、骨髓炎、急性白血病、淋巴瘤、浆细胞瘤、脊索瘤、转移瘤等[1,14],大多数情况下这些疾病的放射学表现为扁平椎,在解剖学较复杂的部位(如椎体后部),用X线片诊断EG的难度增加,这些病例需要CT来排除假阴性[1]。MRI是首选的影像学检查方法,病变在T1序列上表现为中低信号,在增强的T2序列上表现为高信号[3,7,21]。在初始阶段,可见轮廓不清楚的骨浸润,伴有骨髓水肿和骨皮质破坏,可与尤因肉瘤等侵袭性病变相似,骨髓水肿在下一阶段减轻。晚期病灶边界清楚,无/局限性的骨髓水肿,在T2序列上信号较低。MRI主要表现为病变椎体形态结构及信号异常改变,椎体呈斑片状溶骨性骨质破坏,随着病情发展,椎体压缩变扁或呈盘形,称之为“扁平椎”或“铜板椎”,影像表现具有特异性,通常不累及椎间盘[25,26]。它们通常是孤立性病变,但多灶性病变在10%~25%的病例中有报道[3,9,26]。多灶性病变可通过完整的骨骼测量、骨扫描或正电子发射断层扫描CT发现,其他可用于检测多灶性病变的方法包括胸部X线、腹部超声、外周血涂片等[3,21]。大约10%的颈椎骨病变在肝脏、肺部和脾脏等部位会发生骨骼外病变,此外,一部分脊柱病变可能是无症状的,因此,一些文献报道建议早期概述的研究作为筛选方法来检测多灶性损伤[3]。病灶多呈黄褐色坏死的肉芽组织,中间有骨刺,在显微镜下观察,主要细胞为组织细胞,含有丰富的嗜酸性细胞质、卵圆形核和核沟。组织细胞学会对EG/LCH的诊断标准包括分化抗原簇1a和(或)革兰染色阳性的朗格汉斯细胞的异常增殖和积累[7]。电镜显示了特有的Birbeck颗粒,它被认为是内体循环系统的一部分,不再被认为是必要的诊断依据,组织学鉴别诊断包括罗道病、脂质肉芽肿病、幼年黄色肉芽肿和其他树突细胞肿瘤[14]。诊断颈椎EG的方法通常是多中心的,需要血液学、放射学和组织病理学的发现。在细胞学涂片检查中,只有当细胞病理学家意识到这一实体时,才能准确地将该病例称为EG,而且由于在大多数病例中无法进行EG的临床诊断,因此值得高度怀疑[11]。在未见典型影像学特征的颈椎EG疑似病例中,EG的组织病理学检查是必不可少的,具有不典型特征的病例,如软组织扩张、椎间盘受累、神经受累,组织活检证实存在不同的细胞群,如嗜酸性细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞、组织细胞和多核巨细胞等。准确的术前组织学诊断有助于制定适当的诊疗计划,并排除其他需要完全不同治疗策略的脊柱疾病,如肺结核或转移瘤,CT引导下活检技术的出现使得获取活检样本相对容易,安全性好、准确度高,准确率为70%~100%[3,18,19,21],因此需要谨慎使用该技术,通常建议将其作为诊断的第一步,在多灶性病变中,首选脊髓外活检,然而,由于准确率不高,一些研究并不推荐进行CTG活检[1,9]。此外,有研究表明在孤立和典型的病例中,单独活检可能不是必要的。总之成人颈椎EG的诊断需要一个系统的诊断方法,包括活检评估及严格的随访,而对于多灶性病变,应选择最易接近的部位进行活检[27]。

6 治疗

目前国内外对单纯累及颈椎的EG治疗方法报道较少,尚无标准化的治疗指南。但随着对EG的研究不断深入,目前针对EG主要采用保守治疗、放化学治疗、手术治疗[3,5,9,28],同时应遵循个体化治疗原则,早期诊断和治疗可改善预后。治疗的主要目的是切除肿物、维持脊柱的稳定性、预防畸形、保护神经功能、缓解疼痛、缩短病程、改善预后、防止二次复发、恢复骨骼结构和促进愈合[7,14,29]。由于颈部疼痛和非脊髓病神经症状(病理证实后)的自发消退倾向和疾病的自我限制性,自然转归差异较大,累及椎体越多、年龄越小者预后越差。在疾病的早期未出现明显神经症状或脊柱不稳的患者,可采用保守治疗,方法包括卧床休息、支具制动、牵引和药物治疗。卧床休息和支具制动对单发轻症患者效果明显,可恢复塌陷椎体的高度和缓解疼痛及轻微的神经症状[8,9,14,15,18,30]。手术的作用尚存在争议,因为有与手术适应证和疗效相矛盾的报告[7,9,14,15]。手术的主要目的包括病变的病理证实、神经减压、脊柱稳定性的恢复以及保守治疗[3,7,9,14]。大多数研究认为手术应该在特定的情况下进行,如骨骼不稳定、不确定的诊断、严重的神经功能缺陷、畸形明显等。有学者[8,31]建议严重的疼痛及运动范围受限,伴或不伴有持续性脊椎半脱位的患者也应手术治疗。但Jang等[32]认为手术只适用于严重脊柱后凸畸形或有神经功能障碍的患者,因此,外科治疗的适应证还存在争议。手术入路取决于病灶部位及周围累及程度。手术选择包括刮除术和活检、椎体次全切除、椎体切除并融合、椎板切除或后路融合[3,8,9,14,23]。目前文献多是关于儿童脊柱EG的治疗方案,并没有明确的定义颈椎EG的治疗指南,Bertram等[8]研究表明,手术通常只适用于神经功能缺损和脊柱不稳定的患者。Floman等[33]认为有下列表现之一者宜手术治疗:(1)非孤立节段的相邻或不相邻多节段椎体受损,有脊髓受压症状,活组织检查不能确诊,且有恶变倾向者;(2)MRI显示胸椎的病变多为“扁平椎”,颈椎的病变多为溶骨性改变,术中肉眼性状改变易与浆细胞骨髓瘤、小圆细胞来源的恶性肿瘤(尤文氏瘤、淋巴瘤)相混淆。对于术前难以通过影像学甄别的病例,术前常规活检穿刺或者切开活检,术中快速病理检查确诊对于手术方式的选择及术后的综合治疗极为重要。Sohn等[34]主张对无脊髓神经根受压及全身症状,但有严重脊柱后凸畸形的胸椎EG者亦应行手术治疗。研究[7]证实,6例由C2引起的神经系统损害的寰椎枢椎不稳患者,他们表示患者的活检是强制性的,由于病变位于颈椎上部,开放活检是首选,且所有的患者都没有进行颈椎固定的保守治疗,均接受手术融合。他们研究表明在怀疑有恶性病因、神经功能缺损、脊柱不稳定或畸形的情况下,或活检结果仍不确定时,需要考虑手术,此外,他们还认为手术治疗适用于脊柱小关节受损致脊柱不稳者,对颈胸段椎体行前路病灶清除、减压及植骨融合内固定术能够有效维持脊柱稳定性,加速患者力学稳定,促进尽早康复。Huang等[9]对21例患者进行研究并得出结论:无症状、神经系统完整的非进展性疾病、脊柱稳定性正常的患者应采用卧床休息、固定或NSAIDs等非手术治疗。需要注意的是,手术最终目的是减压受压的神经,而非切除塌陷的椎体[2]。保留良好的软骨是术后有效恢复脊柱稳定性的关键,保护椎板的完整性,可防止术后发生后凸畸形,而植骨的目的是提供有效的结构支撑力[35]。这些研究者反对更激进的治疗方法,如椎体整块切除或脊椎切除术,因为EG是一种自我限制的疾病,预后相对较好。辅助治疗是治疗颈椎EG所致病变的重要组成部分,低剂量放疗是最常用的治疗方式,低剂量放疗有助于硬化和愈合病变,临床并发症相对较少[9]。与手术适应证相似,辅助性放疗的确切适应证也尚未确定,因此仍存在争议[8,23]。目前推荐放疗剂量为低剂量(<45 Gy)[9],主要用于化疗或手术治疗后病情进展、持续性疼痛和复发的患者。也有学者认为鉴于放疗后可能的并发症,不推荐使用放射治疗脊柱EG病变,孤立性溶骨性病变放疗往往过度,有导致继发性肿瘤及在骨骼未发育完善的患者中有破坏椎体终板的风险,因此放疗不推荐用于脊柱EG的初始治疗[8]。Bertram等[8]和Denaro等[15]认为,低剂量放疗可广泛参与或治疗不可治愈的脊柱EG,放疗应限于进展性病变,而研究[7]认为放疗可用于成人脊柱EG进展性或难治性损伤。Huang等[9]提倡低剂量放疗治疗进展性疾病、持续性疼痛性病变和复发性病变。根据这部分研究结论,放疗的适应证是严重疼痛、神经功能缺损和进展性脊髓损伤。化疗用于脊柱EG多灶性病变,特别是多系统疾病及手术、放疗失败的患者[6]。目前主要的化疗药物有烷化剂、抗代谢药物、长春生物碱类药物等,单独或联合使用可促使疾病完全缓解[35]。化疗对于软组织受累的脊柱EG的治疗是安全、有效的,可以显著降低复发率[14]。有学者[8,23]建议对于多灶性发病的患者先行化疗[9]。长春新碱和6-巯基嘌呤是最常用的化疗药物。有研究[1,9]使用了皮质类固醇,成功率很高。基于阿糖胞苷神经毒性低和副作用小的优点,成人EG患者全身化疗时应优先选用阿糖胞苷[36]。克拉屈滨治疗成人EG效果明显,且常是第一个使用的药物,克拉屈滨的神经毒性较低,同时也是最合理的抢救药物,但Cantu等[37]认为成人EG患者1年内复发或对该药物耐受的比例较高。此外,克拉屈滨还增加了血小板及淋巴细胞减少的风险,不建议作为治疗成人EG的首选药物,而应作为一种补救治疗。其他选择包括射频消融术和经皮椎体成形术,使用聚甲基丙烯酸甲酯水泥,单独使用或与其他方式(如外科手术或圆形霍夫变换)结合使用,但尚未在成人颈椎EG中进行试验[7,18]。除1例外,无论采用何种治疗方式,均取得了良好或极好的结果,很少有新病变复发或进展的报告。局部治疗活动性肉芽肿可能不会影响新病变的发展[8,14,23]。

7 结语

综上所述,以上文献研究对成人颈椎EG进行了总结分析:(1)C2受累伴不稳定性是成人颈椎EG一个常见的特征;(2)椎体溶骨性病变较常见;(3)椎旁软组织常受累,神经功能缺损较常见;(4)放射学特征不典型,活检是必需的,以避免误诊,CT引导下活检是第一步,而不是开放性活检,且对于多灶性病变的患者,在进行脊柱病变活检前,应首先对最易触及的脊柱外病变进行活检;(5)对于上颈椎、脊柱不稳定或神经系统功能缺损(无论严重程度)或活检结果不确定的情况,必须进行手术;(6)只有活检确认后,才能对非手术患者进行保守治疗;(7)对于进展性或难治性病变,也可考虑使用放疗;(8)无论采用何种治疗手段,治疗效果大多数情况下都较好,复发较少,因此建议对成人颈椎EG患者要进行长期随访[7,8]。对于颈部疼痛而发病的患者,我们应注意:(1)虽然颈痛是临床的常见症状,但是也应仔细询问患者病史,进行体格检查和相应的辅助检查,明确诊断,避免误诊漏诊;(2)成人颈椎EG的常规X线片也可能出现遗漏;(3)颈肩疼痛发病的患者有恶性肿瘤的可能。脊柱EG是一类少见的具有自限性的良性骨肿瘤样疾病,成人颈椎EG较为罕见。准确地诊断成人颈椎EG有一定的难度,因此对该病应保持高度的怀疑,必须通过活检进行确诊。溶骨性破坏伴或不伴椎体塌陷是放射学的特征,而扁平椎在成人颈椎EG中是罕见的,上颈椎是成人颈椎EG最常见的受累部位,常出现神经系统症状或神经功能缺损,可使用CTG活检进行准确的术前诊断。有多种治疗方案可供选择,如保守治疗、手术和放疗或化疗,鉴于上述多种治疗的优点及局限性,应根据成人颈椎EG患者的具体情况进行个体化治疗,并结合具体病例的特点进行综合治疗,脊柱EG各种治疗方法基本都能有满意的治疗效果,并且复发率低于20%[2]。而在大多数情况下,成人颈椎EG患者无论所接受何种治疗,结果较好且少见复发[7,8,14]。

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