造影剂疑致降钙素原升高一例并文献复习

王 焕，陈可心，周亚青，白 龙

1 病例介绍

患者，男，67岁，体重75 kg，主因间断剑突下不适伴气短1月余于2019-10-02第1次入住我院。患者无胸闷、胸痛，无肩背部放射痛，不伴大汗，无头痛、头晕、恶心、呕吐，症状多持续1 min，经休息后好转，于当地医院行24 h动态心电图示I、aVL，V2～V5导联ST段抬高，Ⅱ、Ⅲ、aVF导联ST段压低，诊断为冠心病，予以药物治疗，效果欠佳，上述症状仍间断发作，为求进一步诊治收入我科。既往有高血压、脑梗死病史，否认手术、外伤及输血史，否认食物及药物过敏史，否认肝炎、结核等传染病史，吸烟40余年，否认酗酒史。查体：体温36.4 ℃，脉搏64次/min，呼吸16次/min，血压130/60 mmHg，一般情况可，心、肺、腹及神经系统查体均未见明显阳性体征。入院后完善相关化验检查：生化全项(2019-10-04)丙氨酸氨基转移酶79.7 U/L，天冬氨酸氨基转移酶69.1 U/L，总胆固醇5.47 mmol/L，甘油三酯1.96 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇4.16 mmol/L。血尿便常规、甲状腺功能、凝血常规、糖化血红蛋白、D-二聚体等化验均未见明显异常。胸部X线(2019-10-04)两肺纹理增多，主动脉硬化，右侧腋下钙化结节。心脏超声(2019-10-04)示二、三尖瓣轻度关闭不全。入院后给予阿司匹林、替格瑞洛抗血小板聚集，低分子肝素抗凝，他汀类调脂固斑，硝酸酯类降低心肌耗氧，尼可地尔改善循环，依那普利拉降压等治疗，并于2019-10-08行冠状动脉造影术(造影剂为碘帕醇，60 ml，上海博莱科信谊)。造影示左前降支近段90%～95%狭窄，建议行经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)术，患者及家属拒绝。回病房后约2 h后患者出现寒战、发热，体温最高达38.8℃，无咳嗽、咳痰及其他不适，测血压163/103 mmHg，考虑可能是过敏反应，予以甲泼尼龙抗过敏治疗，并急查血常规、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)(正常值0～8 mg/L)、降钙素原(procalcitonin，PCT)(正常值<0.25 ng/ml)等感染指标(见表1)。予以退热治疗，患者退热后未再出现上述症状。检查穿刺伤口无明显红肿、疼痛及分泌物，间断复查血PCT(见表1)，血培养为阴性，但仍不能排除患者存在败血症，于2019-10-11加用哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染等治疗。但患者及家属要求出院，于2019-10-11出院。院外继续口服阿司匹林、替格瑞洛、氟伐他汀、依折麦布、盐酸曲美他嗪、泮托拉唑、复方丹参滴丸及抗感染等治疗。患者拟行PCI手术于2019-10-28再次入院。查体未见明显异常。入院后继续完善相关化验检查，结果示血尿便常规、生化全项、凝血功能、D-二聚体、心肌酶、肌钙蛋白等均未见明显异常，PCT 0.02 ng/ml。胸部正位X线片示老年心肺改变。于2019-10-29行冠状动脉造影术及PCI术(造影剂为碘帕醇，180 ml，上海博莱科信谊)，于左前降支及中间动脉分别植入药物支架1枚。术后安返病房，约2 h后患者诉发冷，继而出现寒战、高热，体温达38.5 ℃，测血压145/88 mmHg，无咳嗽、咳痰及其他不适，症状持续约1 h，寒战发热时急查血常规、CRP、PCT、血培养等感染指标，并给予甲泼尼龙抗过敏、退热及抗感染治疗，体温下降后未再出现寒战、发热，间断复查血感染指标(见表2)，血培养(需氧菌及厌氧菌)阴性，患者两次住院PCT的变化见图1。约1周后患者好转出院。

表1 患者第1次入院时感染指标的变化

表2 患者第2次入院时感染指标的变化

图1 患者两次住院PCT的变化图

2 讨论

2.1PCT的生物学特点 PCT是1975年由Moya等首次发现，在1993年被Assicot等发现其血清浓度与细菌感染的严重程度密切相关。PCT是一种由116个氨基酸序列组成的活性无激素糖蛋白，是降钙素的前体，主要由甲状腺C细胞合成和分泌[1]，它是反映感染最灵敏和特异的指标，主要通过两种途径合成：(1)直接通过细菌内毒素和脂多糖诱导产生；(2)间接通过炎症介质，如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)诱导产生[2]。

2.2PCT在感染性疾病中的临床应用 PCT在正常健康人体内一般<0.1 ng/ml，炎症刺激特别是细菌感染可使机体多种细胞和组织产生PCT并释放入血[3]。一般在感染后2～4 h PCT水平开始升高，8～24 h达峰值，其半衰期为25～30 h[4]。当PCT水平在0.1～0.25 ng/ml时，很可能表示无细菌感染；PCT≥0.25 ng/ml时很可能有细菌感染；当PCT≥0.5 ng/ml时，表示肯定有细菌感染，建议应用抗生素。若PCT≥10 ng/ml，这时大部分是由于甲状腺以外的组织在脂多糖等各种脓毒症相关因子的作用下分泌出来的[5]，提示为严重脓毒症，死亡风险极高[6]。PCT在脓毒症方面的敏感度和特异度均高达95%以上[7]。PCT还可以指导抗生素的使用及反映患者的预后情况。如果抗生素治疗有效，PCT会迅速下降，提示预后良好，若治疗无效，PCT会维持原水平或升高，提示预后不良[6,8]。

2.3PCT在非感染性疾病中的应用 目前PCT对细菌感染的特异性已不如先前所想，一些非感染因素也会引起PCT水平升高：如输液反应、过敏反应，手术、创伤、器官移植、严重的心源性休克、恶性肿瘤或转移、血液系统疾病、自身免疫性疾病、非感染性全身炎症等[9]，但多数情况下上述反应的PCT只轻度升高[10]。手术、严重创伤时，血清PCT水平可能会短暂假性升高，通常一个半衰期(25～30 h)恢复正常，可能是手术或创伤后白细胞介素-2(interleukin-2，IL-2)、IL-6、TNF-α和植物血凝素等刺激PCT的产生[2]，若PCT持续升高则提示存在感染[11]。也有一些药物过敏反应、成人Still病等可导致PCT明显升高[12,13]。对于某些药物反应引起的PCT升高，常规的生物学检查，血培养等检查并不能找到感染证据[14]。Ahuja等[12]曾报道过1例硫唑嘌呤引起的脓毒症样综合征，表现为发热、寒战、皮疹以及血清CRP和PCT明显升高，最终考虑为硫唑嘌呤超敏反应，但引起的PCT明显升高的机制尚未阐述。Bonaci-Nikolic等[13]报道了1例使用卡马西平后出现了皮疹及PCT明显升高。造影剂相关的不良反应在临床中并不罕见，且症状表现多样。本病例中患者两次冠脉造影均使用碘帕醇。碘帕醇的不良反应中，寒战、高热属于罕见的症状，其发生率<1/10 000。一项纳入58例非离子型碘造影剂不良反应报告分析中显示，有5例患者出现寒战高热，其中3例为碘帕醇引起[15]。目前造影剂相关的PCT升高还未见相关报道，其机制尚不清楚。

2.4对本病例中PCT升高的分析思考 对于本例患者，在两次心脏介入治疗术后出现明显PCT升高，根据术前检查化验及术后化验结果，基本可以排除隐源性感染、自身免疫疾病、甲状腺异常、肿瘤、支架排异反应等因素，我们分析有以下几种可能：(1)手术感染。PCI术是通过对体表血管进行穿刺，在数字减影的连续投照下，将导管送入心脏，进行确诊和治疗。由于是有创操作，感染仍是PCI术后常见的并发症之一，PCI术后可引起肺部感染、感染性心内膜炎、菌血症、败血症甚至脓毒血症等。可能与患者年龄、病情、免疫功能情况、导管室空气、物体表面的消毒情况及手术者的熟练程度等因素相关[16]。有报道[17]显示PCI术后感染发生率达2%左右。虽然本例患者第一次仅行冠状动脉造影术而未行PCI术，但仍进行了有创操作。患者在两次手术前均无感染迹象，但在两次术后2 h内均出现寒战、高热且PCT升高，并在24 h内达峰值，炎性指标升高，感染是不能除外的，可能与手术操作相关。但患者第一次冠状动脉造影术后在未使用抗生素的情况下PCT仍呈下降趋势，其他炎症指标在3 d内均降为正常，且与该患者同一天在同一手术室相同的操作者行冠状动脉造影术或PCI术的患者均未出现该临床表现，寒战时查血培养为阴性，因此考虑非感染因素引起的PCT升高可能性更大。(2)造影剂过敏反应。在本例患者手术使用的药物中，只有碘帕醇是术前未使用的，且既往无药物过敏或不良反应史，因此考虑不能除外由碘帕醇相关的药物反应引起。碘帕醇是非离子型低渗造影剂，可通过T细胞介导迟发性超敏反应，因此猜测在过敏反应过程中，机体释放的大量细胞因子如TNF-α、IL-6，可引起PCT明显升高，随着造影剂的排泄，PCT逐渐下降，但关于造影剂与PCT升高是否有直接的相关性，还有待进一步研究。(3)应激反应。患者进入手术室后，温度的改变、手术室的射线、手术创伤以及手术的恐惧心理对于患者来说属于躯体性应激的应激原，引起患者体内的应激反应，大量产生多种神经内分泌激素和细胞因子，其中TNF-α和IL-6是合成PCT所必需的。通过以上分析，我们更倾向于造影剂相关的药物反应引起的PCT升高，但不足之处在于未行皮肤试验、过敏原检测、嗜碱性粒细胞激活试验、特异性IgE抗体检测等化验来更进一步验证我们的结论。

在出院后的随访中，患者未再出现寒战、高热的症状。通过本病例，我们应该了解到对于寒战、高热且PCT明显升高的患者，我们一般首先考虑感染因素，但更要注意到非感染因素,特别是可能与药物相关时，应首先除外可能危及生命的过敏反应，应首先按过敏处理原则进行处理，再积极寻找体内的感染灶及非感染因素，以确定治疗方案，避免延误病情。