非甾体抗炎药酮洛芬的合成

金文斐，余刘东，李泓江，袁明伟，李宏利，江登榜，袁明龙，蒋 琳

(云南民族大学 化学与环境学院，生物基材料绿色制备技术国家地方联合工程研究中心，云南 昆明 650504)

酮洛芬（ketoprofen），又名酮基布洛芬，化学名为α-甲基-3-苯甲酰基苯乙酸，结构如图1所示，属2-芳基丙酸类非甾体抗炎药物. 该化合物分子中含有一个手性中心，产生一对对映异构体，其中，右旋酮洛芬作为抗炎抗风湿的药效成分，而左旋酮洛芬几乎无药理活性，临床以外消旋体供药为主[1]. 酮洛芬由法国Rhone-Poulenc公司研发并于1973年首次在法国上市，作用机制主要是通过抑制体内环氧合酶、脂氧化酶的生物活性，减少致炎物质前列腺素、白三烯的合成，从而产生良好的解热、镇痛以及抗炎作用. 酮洛芬临床上适用于治疗各类关节炎和术后、癌症疼痛，与同类药物布洛芬、萘普生等相比，具有药效强、剂量小、耐受性好、口服易吸收等优点[2].

图 1 酮洛芬的化学结构Fig. 1 Chemical structure of ketoprofen

酮洛芬的化学结构包含二苯甲酮和α-取代的丙酸侧链两部分，已报道的合成方法多数是以间位甲基或卤素（Cl, Br）取代的苯甲酸为起始原料，经傅克反应合成二苯甲酮片段，再通过苯环间位的甲基或卤素的化学转化拼合侧链部分（图2）. 如：苯乙腈法经3-甲基二苯甲酮的苄位卤代、氰基取代、甲基化、水解得到（路线1）[3]；3-苯甲酰基苯乙酮法从3-溴二苯甲酮经格氏反应、Darzen反应、氧化得到（路线2）[4]；丙二酸二乙酯法从3-溴二苯甲酮经偶联、苄位甲基化、水解、脱羧反应得到（路线3）[5].此外，文献报道的合成方法还包括1,2-芳基迁移法[6]、苯胺法[7]、苯乙烯法[8]、苯乙酮法[9]，等. 迄今为止，虽然酮洛芬的合成路线较多[10, 11]，但仍然存在各种缺点，例如：苯乙腈法需要用剧毒的氰化试剂，另外，苄位甲基化时易形成单取代和二取代的混合物，使得后续难分离[4, 12]；3-苯甲酰基苯乙酮法用格氏反应合成3-乙酰基二苯甲酮需要预先保护底物中的羰基，且格氏反应条件严苛，操作繁琐；1,2-芳基迁移法采用四乙酸铅作重排试剂，易造成药物中重金属残留；苯胺法、苯乙烯法用氧化反应生成二苯甲酮的羰基，存在潜在的火灾爆炸危险性，因此，传统工艺面临创新和优化的压力.

综合考虑已报道方法的优、缺点，我们选择对丙二酸二乙酯法进行以下改进和优化：①采用碘化亚铜为催化剂，2-苯基苯酚为配体，通过偶联反应合成2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2）；②碳酸钾作碱，采用相转移反应条件实现化合物2的苄位甲基化；③采用Krapcho反应脱酯基、再水解生成酮洛芬中α-取代的丙酸侧链. 设计的合成路线如图3所示.

图 2 代表性的酮洛芬合成路线Fig. 2 Representative synthetic routes of ketoprofen

1 实验部分

1.1 仪器与试剂Optimelt全自动熔点仪（美国Stanford 大学研究所）；BrukerAvance-II 400 MHz型核磁共振仪（德国Bruker公司）；IS10型傅里叶变换红外光谱仪（美国Nicolet公司）；LTQ-Orbitrap XL 高分辨质谱仪（美国 Thermo Fisher Scientific公司）；Finnigan LCQDECA型液质联用仪 (美国Thermo Finnigan 公司).

3-碘苯甲酸、丙二酸二乙酯、碳酸铯、碘化亚铜、氯化钠等所用试剂均为市售分析纯或化学纯，购买自上海泰坦、阿拉丁等生化科技股份有限公司.

1.2 合成方法

1.2.1 3-碘二苯甲酮（1）的合成 3-碘苯甲酸(100.0 g, 0.40 mol)溶于 200 mL 二氯甲烷 (DCM)，室温下加入氯化亚砜 (34.8 mL, 0.48 mol)和 0.5 mL N,N-二甲基甲酰胺，回流反应 4 h，减压浓缩，残余物溶于 100 mL 苯，于 0 °C 下分批加入三氯化铝(186.6 g, 1.4 mol)，升温至 60 °C 反应 5 h，将反应液倒入100 g碎冰和60 mL浓盐酸的混合物中进行淬灭，分离有机相，水相用适量乙酸乙酯分2次萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠洗至中性，再用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，残余物用甲基叔丁基醚和乙醇混合溶剂重结晶，得淡黄色固体 107.8 g，为 3-碘二苯甲酮（1），产率：88%. m.p. 41～42 °C（文献值[13]41～42 °C）;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.13 (d,J= 4.0 Hz, 1H), 7.91 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.74 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.63～7.59 (m, 1H), 7.51～7.48 (m, 2H),7.24～7.20 (m, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ:195.2, 141.3, 139.6, 138.7, 137.0, 133.0, 130.2, 130.1,129.3, 128.6, 94.2.

图 3 酮洛芬的合成路线设计Fig. 3 Synthetic route design of ketoprofen

1.2.2 2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2）的合成 500 mL圆底烧瓶中依次加入碘化亚铜(3.3 g, 17.5 mmol)，2-苯基苯酚 (6.0 g, 35.0 mmol)，碳酸铯 (228.1 g, 0.70 mol)，氩气保护下，依次加入 100 mL无水四氢呋喃、化合物 1(107.8 g, 0.35 mol)和丙二酸二乙酯 (215.2 mL, 0.70 mol)，于 70 °C 避光反应24 h，反应液冷却至室温，加入 100 mL 饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯提取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，得淡黄色液体102.1 g，为2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2）的粗品，可不经纯化直接用于下步反应. 化合物2的结构表征数据与文献 [14]报道一致.1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ: 7.82～ 7.76 (m, 4H), 7.68 (d,J= 8.0 Hz,1H), 7.61～7.57 (m, 1H), 7.51～7.47 (m, 3H), 4.69 (s,1H), 4.26～4.18 (m, 4H), 1.26 (t,J= 8.0 Hz, 6H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 196.3, 167.9, 137.9,137.5, 133.4, 133.2, 132.7, 131.2, 130.2, 130.1, 128.7,128.5, 62.2, 57.9, 14.1.

1.2.3 2-甲基-2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（3）的合成 100 mL 水中加入碳酸钾 (103.7 g, 0.75 mol)和四丁基溴化铵 (9.7 g, 0.03 mol)，转移至上步反应所得化合物 2(102.1 g, 0.30 mol, 作纯品计)的 200 mL甲苯溶液中. 加热至60 °C，搅拌下向反应瓶中缓慢滴加硫酸二甲酯 (42.6 mL, 0.45 mol)的 50 mL 甲苯稀释液，约 40 min 滴加完，60 °C 反应 8 h，反应液冷却至室温，分离有机相，用10%氨水洗3次，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，得淡黄色液体 95.7 g，为 2-甲基-2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（3）的粗品，可不经纯化直接用于下步反应.1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.83 (d,J=4.0 Hz, 1H), 7.77 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.56～7.53 (m, 1H),7.46～7.42 (m, 3H), 4.24～4.16 (m, 4H), 1.87 (s, 3H),1.21 (t,J= 8.0 Hz, 6H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 196.2, 171.0, 138.6, 137.4, 137.3, 132.5, 131.7,130.0, 129.3, 129.2, 128.3, 128.1, 61.9, 58.7, 22.2,13.9; IR (KBr)ν: 2 981, 1 734, 1 661, 1 449, 1 284,1 179, 1 078, 721 cm−1; ESI-HRMSm/z: C21H22O5[M+Na]+计算值 377.136 5, 测定值 377.1362.

1.2.4 α-甲基-(3-苯甲酰基)苯乙酸乙酯（4）的合成 上步反应所得化合物 3 (95.7 g, 0.27 mol，作纯品计)溶于80 mL二甲基亚砜，加入氯化钠(31.5 g,0.54 mol)和水 (19.4 mL, 1.08 mol), 150 °C 反应约6 h，冷却至室温，加入 100 mL 水，乙酸乙酯提取3次，合并有机相，再用适量水洗3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，残余物经硅胶快速柱层析纯化(石油醚-乙酸乙酯 体积比15:1)，得淡黄色液体 67.8 g，为 α-甲基-(3-苯甲酰基)苯乙酸乙酯（4），产率：69% (以化合物 1 摩尔数计，共计3步反应)，化合物4的结构表征数据与文献 [9]报道一致.1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.64(d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.61 (d,J= 4.0 Hz, 1H), 7.52 (d,J= 4.0 Hz, 1H), 7.44～ 7.39 (m, 2H), 7.34～ 7.28(m,3H), 4.02～3.93 (m, 2H), 3.63 (q,J= 8.0 Hz, 1H), 1.37(d,J= 8.0 Hz, 3H), 1.06 (t,J= 4.0 Hz, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 196.5, 174.1, 141.0, 137.9,137.5, 132.5, 131.6, 130.1, 129.2, 129.0, 128.6, 128.3,61.0, 45.4, 18.6, 14.2.

1.2.5 酮洛芬的合成 化合物 4(67.8 g, 0.24 mol)溶于 100 mL 乙醇，将 NaOH(10.4 g, 0.26 mol)溶于10 mL 乙醇，0 °C 下滴加到反应液中，10 min 滴完，0 °C 反应约 30 min，TLC 监测化合物 4 转化情况.转化完全后向反应液中滴加浓度为2 mol/L的稀盐酸，调节反应液pH至强酸性，加入乙酸乙酯和水进行萃取，水相再用乙酸乙酯提取2次，合并有机相，食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，待残余物固化后用甲基叔丁基醚和乙醇混合溶剂重结晶，得白色固体58.5 g，为目标产物酮洛芬，产率：96%. m.p. 93～94 °C（文献[11]: 93.7～95.2 °C）. 目标产物的结构表征数据与文献[15]报道一致.1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.81～7.78 (m, 3H), 7.69(d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.61～7.56 (m, 2H), 7.50～ 7.43(m, 3H), 3.83 (q,J= 8.0 Hz, 1H), 1.56 (d,J= 8.0 Hz,3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 196.0, 179.4,141.6, 138.7, 137.6, 133.4, 131.8, 130.2, 129.5, 128.8,127.6, 44.2, 18.3; ESI-MSm/z: 255 [M+H]+.

2 讨论

2.1 偶联反应合成 2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2）丙二酸二乙酯法以亚铜盐催化3-溴二苯甲酮和丙二酸二乙酯偶联，生成中间体2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2）. 传统方法中溴化亚铜用量多达1.5倍量比，而丙二酸二乙酯用量为2.5倍量比且需要预制成钠盐. 改进的合成工艺采用活性更强的3-碘二苯甲酮为原料，在碘化亚铜为催化剂，2-苯基苯酚为配体，碳酸铯作碱的催化体系中反应，大大减少了亚铜盐和丙二酸二乙酯的用量(分别为0.025倍量比和1倍量比)，且丙二酸二乙酯不需要预先成盐，简化合成步骤的同时也节约了反应原料.

2.2 甲基化反应合成 2-甲基-2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（3）由于双酯基的活化效应，2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（2）的苄位具有较高的反应活性，改进的合成方法采用相转移反应实现苄位甲基化，用碳酸钾代替传统方法中的氢化钠，反应条件温和，操作更安全.

2.3 酮洛芬侧链的合成传统方法从 2-甲基-2-(3-苯甲酰苯基)丙二酸二乙酯（3）合成酮洛芬侧链时采用先水解，再加热脱羧的顺序，水解生成的羧酸根高温下易和二苯甲酮的羰基缩合. 改进的合成方法采用Krapcho反应脱酯基、再水解的顺序. 由于水解生成的羧酸根只存在于低温下，只要水解完全后及时酸化，即可很好地避免缩合副反应的发生.

3 结论

以3-碘苯甲酸为起始原料，经过傅克酰基化、催化偶联、苄位甲基化、Krapcho脱酯基、酯水解共5步反应合成非甾体抗炎药酮洛芬，总产率为58%. 优化后的合成方法与传统方法相比，具有化学选择性好、操作简便、反应条件温和、原子经济性较高的优点，具有较好的工业化应用前景.