霍奇金淋巴瘤自体造血干细胞移植术后合并免疫性血细胞减少2例

刘静 董丽华 高雪 李玉富

病例1：患者男性，25岁。2013年就诊于北京协和医院，诊断为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL），富于淋巴细胞性，Ⅳ期，行6个周期ABVD方案（表柔比星，博来霉素，长春瑞滨，达卡巴嗪）治疗后达疾病完全缓解。2015年于郑州大学附属肿瘤医院经淋巴结活检病理及PET-CT诊断为HL复发，给予2个周期BEACOPP方案（环磷酰胺，表柔比星，依托泊苷，长春新碱，达卡巴嗪，博来霉素，泼尼松）和4个周期DICE方案（地塞米松，顺铂，依托泊苷，异环磷酰胺）治疗后疾病达完全缓解，于2015年12月行自体造血干细胞移植，移植后血常规基本恢复正常，定期复查肿瘤持续缓解。2017年8月因“乏力、咯血”再次入院。血常规：白细胞（WBC）9.2×109/L，血红蛋白（HB）52 g/L，血小板（PLT）42×109/L，Coomb's试验阳性，胆红素和铁蛋白较高，病毒（乙肝、丙肝、EB病毒、HIV、CMV）均阴性，叶酸及维生素B12测定正常，抗核抗体阴性。CD55/CD59表达未见降低，甲状腺功能正常，脾大。骨髓形态学显示：骨髓增生活跃，粒系20%，形态未见异常；红系72.4%，细胞轻度巨幼样变；淋巴细胞、单核细胞比例减低，形态大致正常，巨核细胞易见，血小板散在少见。骨髓流式未见异常免疫表型细胞，骨髓活检未见异常。PET-CT显示：评估肿瘤处于缓解状态（图1）。诊断为Evans综合征，给予地塞米松冲击治疗4天效果差，HB 50 g/L，PLT 45×109/L，换用泼尼松+环孢素+达那唑治疗1周后血象未见好转，HB 31 g/L，PLT 23×109/L，并出现严重肝功能损伤，换用利妥昔单抗+丙种球蛋白治疗2周后血象逐渐回升，HB 49 g/L，PLT 65×109/L，但第3周患者出现急性肺部感染，积极抗感染并停用利妥昔单抗，血象下降，HB 40g/L，PLT 31×109/L，综合考虑予外科脾切除，术后3周血象恢复，HB 97 g/L，PLT 142×109/L。随访至2020年8月，患者血常规基本正常。

图1 病例1患者PET-CT

病例2：患者男性，34岁。2014年就诊于外院诊断为HL，结节硬化型，Ⅲ期。给予ABVD方案3个周期+局部放疗1次，评估完全缓解。4年后经病理活检及PET-CT诊断为淋巴瘤复发，给予ABVD方案3个周期+DICE方案3个周期治疗，评估病情部分缓解，于2018年12月行自体造血干移植，移植后血象恢复正常，定期复查疾病稳定。2019年11月因“咯血，血尿”就诊于郑州大学附属肿瘤医院。血常规：WBC 5.39×109/L，PLT 8×109/L，HB 79 g/L。无发热，病毒（乙肝、丙肝、HIV、CMV）阴性，EBV-DNA 1.5×103，抗核抗体阴性，胆红素及乳酸脱氢酶正常，甲状腺功能正常，肝脾未见明显肿大。骨髓涂片：骨髓有核细胞增生活跃，粒系67.6%，红系27.6%，形态未见异常；红系增生活跃，形态未见明显异常；全片可见巨核细胞416个，全为颗粒性巨核细胞，血小板散在偶见。骨髓流式未见异常免疫表型细胞，PET-CT（图2）评估肿瘤基本稳定。排除其他可能病因诊断为免疫性血小板减少症，给予丙种球蛋白+泼尼松冲击治疗4天后PLT 1×109/L，HB 70 g/L，并出现消化道出血，积极止血，成分血输注，换用利妥昔单抗联合泼尼松治疗3天后血小板迅速上升，2周后达到正常，PLT 163×109/L，HB 94 g/L。随访至2020年4月，血常规基本正常。2020年6月因HL再次复发于本院接受治疗。

图2 病例2患者PET-CT

小结免疫性血细胞减少症（autoimmune cytopenia，AIC）是由于免疫破坏因素而非骨髓造血异常所致的血细胞减少性疾病，发生于HL 较为罕见。一项研究［1］回顾性分析563例HL 患者，其中15 例AIC 事件，总发生率约为2.7%，主要组织学亚型为混合细胞型，均具有晚期疾病的特征，即多数Ann Arbor 分期为Ⅲ/Ⅳ期，具有B 症状。其中2 例发生在诊断之前，2例与淋巴瘤诊断同时发生，11例患者发生在淋巴瘤缓解随访后，其中5例（33.3%）提示淋巴瘤复发或继发新肿瘤。本文报道的2例，其中1例已出现疾病复发，提示HL在临床随访中出现免疫性血细胞减少可能为疾病复发的信号。HL 相关AIC的发病机制仍未明确，有研究认为Reed-Sternberg 细胞会诱导细胞因子和趋化因子的异常生成，从而导致相关组织出现显著的炎症反应，包括AIC、系统性红斑狼疮等自身免疫疾病［2］；另一方面，正常人机体均存在一些隐蔽抗原，在治疗淋巴瘤时，过度的肿瘤细胞溶解和正常细胞的破坏会暴露出隐藏的自身抗原，从而产生自身免疫反应［3］，多次化疗增加了自身隐蔽抗原释放的机会，所以晚期复发并多次接受化疗治疗的HL患者容易发生AIC。

另外，2例患者AIC发生可能与自体造血干细胞移植（au⁃tologous hematopoietic stem cell transplantatio，ASCT）继发的机体免疫异常有关，原因包括：1）干细胞在过滤或冷冻等过程中受到物理损伤，使血细胞重建受到影响［4］；2）负责T 细胞发育的胸腺受到ASCT 制备方案的损害和（或）被同种反应性T 细胞靶向破坏，胸腺依赖性免疫重建受到损害；3）移植相关淋巴细胞减少后的稳态扩增引起的自我耐受力丧失，自身反应性T细胞对自身抗原的识别发生改变，调节性T细胞发育受损，无法建立外周自受性［5］。据报道，ASCT 后AIC 的发生率为0.9%～2.2%［4］，关于ASCT 后免疫调节功能重建的研究较少，但至少需要6个月，在多数病例报道中，AIC发生在ASCT后不足1年的时间内［4，6］。

HL 合并AIC 的治疗尚缺乏大样本研究，目前暂无共识。诸多报道显示与HL 同时诊断的AIC 通过抗淋巴瘤治疗联合激素可获得较好的缓解［1，7-8］，而HL 缓解后的AIC 存在不同。有研究报道16 例对激素治疗有良好反应［1，8］，而Dimou 等［7］研究中的3例和Care等［9］研究中的4例均出现激素抵抗，这些患者应用免疫抑制剂或脾切除获得疾病缓解。本文2例显示利妥昔单抗对难治性AIC 的良好反应，利妥昔单抗可以消除体内B细胞，减少抗体产生，还可通过不同的免疫调节机制影响其他免疫细胞，其可能清除了受损的调节性T细胞［10］，恢复了细胞免疫的平衡，从而缓解AIC。但也会引起免疫抑制诱发感染，在应用时应密切监测。

综上所述，本文2 例病例均为HL 晚期，均曾复发并接受过多种多次化疗及ASCT，符合HL合并AIC患者的临床特征，所以对于晚期反复化疗的淋巴瘤患者，应该警惕AIC 的发生。提示AIC 的发生可能为淋巴瘤复发或即将复发的信号，应引起临床上的关注。