甲状腺未分化癌的研究进展*

徐文静 蔡尚 田野

甲状腺未分化癌（anaplastic thyroid cancer，ATC）在甲状腺癌中所占比例不足2%，与分化良好的甲状腺癌相比更具侵袭性，是造成甲状腺恶性肿瘤死亡的主要原因。67%的ATC患者年龄>70岁，其中女性占70%，男性占30%。近30年ATC发病率趋势稳定，中位生存时间为3.16个月，生存率无明显改善；患者预后可能与年龄、社会经济状况、远处转移、手术和化疗等有关［1］。ATC目前尚无标准的治疗方案。本文就目前的诊断、治疗方案、近期临床试验结果，以及今后的研究方向进行综述，为ATC的诊疗决策提供参考。

1 ATC的诊断与分期

1.1 临床表现

ATC 主要表现为快速增长的颈部肿块并伴有呼吸困难、吞咽困难、声音嘶哑等压迫症状，70%ATC患者伴有甲状腺外周组织浸润和淋巴结转移，而最常见的远处转移部位包括肺、骨、脑等［2-3］。

1.2 美国癌症联合会TNM分期

美国癌症联合会（AJCC）提出ATC 患者一经确诊，临床分期即为Ⅳ期：肿瘤局限于甲状腺内并可行根治性切除即为ⅣA期（cT4a AnyN M0）、肿瘤超出甲状腺而无法根治性切除即为ⅣB期（cT4b AnyN M0）、伴有远处转移即为ⅣC期（c AnyT AnyN M1）。

1.3 组织病理学诊断

Dustin 等［4］研究显示，细针穿刺细胞学检查（fine needle aspiration cytology，FNAC）是诊断ATC 的一种快速有效的方法，具有较高的敏感性（100%）和阳性预测价值（89%）。Manjusha等［5］也支持FNAC可作为早期诊断ATC的可靠工具。因活检组织可能伴有坏死或感染，建议用粗针抽吸或手术活检取材。远处转移灶的活检，应在原发病灶手术后进行。ATC多来源于异常的甲状腺，尤其是侵袭性较高的甲状腺癌中常伴有ATC 成分［6］。同一甲状腺癌中同时存在分化型和未分化型癌成分，该部分患者归入未分化癌类型，ATC所占比例将影响患者治疗和预后。ATC的组织学起源尚未明确，一般认为可能是分化型甲状腺癌去分化的终末阶段［7］。PI3K 信号通路、TP53 和TERT启动子是ATC转化所必需的基因改变［8］。ATC的病理组织学取决于梭形细胞、巨细胞、鳞状或上皮样细胞3 种成分，细胞多形性明显，核分裂像、坏死、出血、血管浸润多见，主要表现为肉瘤样、表皮样或鳞状形态改变。肿瘤细胞多表达上皮性标记物如细胞角蛋白、EMA、CEA、PAX-8、甲状腺转录因子（TTF-1）［9-11］，而甲状腺球蛋白（Tg）、降钙素多呈阴性或弱阳性［12］。

1.4 实验室及影像学检查

颈部CT、MRI、B 超和PET-CT 均有助于ATC 诊断。有气管受压导致呼吸不畅者可行纤维气管镜检查，声音嘶哑患者可行电子喉镜、声带功能检查，疑有食管受侵、可行电子胃镜检查。因ATC 常伴甲状腺功能亢进、甲状旁腺及肺转移等，也需检查血清甲状腺激素水平、血钙、血清中CA19-9 和GM-CSF 水平。有报道［13］ATC 伴有肺和其他器官转移患者血清中CA19-9和GM-CSF水平较高。

2 ATC的治疗

对于ATC患者，尚无最佳的治疗标准，目前临床治疗方法主要为手术、放化疗等综合治疗，晚期患者以全身治疗为主。新的治疗策略包括针对驱动基因突变的分子靶向治疗、免疫治疗等。

2.1 手术治疗

手术治疗包括甲状腺全切或次全切手术、减瘤术、活检术和气管切开术。甲状腺全切术优于其他方法，有利于延长患者生存期，提高总生存率（中位生存期10 个月，6 个月生存率达59.26%。由于ATC患者常伴广泛转移，手术通常被排除，然而对于局限性病灶，建议完整手术切除。当肿瘤局限于腺体内、未侵及包膜，应行根治性甲状腺切除术。但仅约10%ATC患者可行根治性切除术，大部分患者仍不能完全切除，或行减瘤术连同全部或部分甲状腺切除。手术是ⅣA、ⅣB期可切除患者治疗的基础，术后可辅以放疗和（或）化疗。根据手术范围可分为单纯原发灶切除术和甲状腺切除+淋巴结清扫术，伴有淋巴结清扫术者预后较好。手术切缘R0、R1 较R2 可明显提高生存率。ATC确诊时常伴气管、食管等周围组织器官受侵，甚至出现颈部淋巴结和远处转移。对于手术无法完整切除的ⅣB、ⅣC期ATC患者，可行新辅助放化疗使得部分患者获得手术机会。手术联合放化疗的综合治疗模式可在一定程度上提高疗效，延长患者生存期［14］。当肿瘤侵及气管、食管导致呼吸困难、进食梗阻时，可行气管切开术或行手术解除压迫。

2.2 放疗

因缺乏钠碘共体，放射性碘（131I）消融术治疗ATC效果不佳。ⅣA期和ⅣB期ATC患者，术后放疗可生存获益，而对于ⅣC期患者意义不大。放疗联合手术和（或）化疗可改善局部控制率，还可延长总生存时间、提高总生存率。目前，适形放疗技术尤其调强放疗，可同时保证肿瘤区域高剂量，邻近正常组织器官低剂量，从而减少了严重放疗相关不良反应的发生。放疗的范围因手术瘤床、双侧颈部淋巴结和前纵隔等的定位不同而有所不同。在局部晚期ATC患者中，放疗似乎显示出剂量依赖性，可能使部分ATC 患者获得持续的局部无进展生存（locoregional progression-free survival，LPFS）和总生存（overall sur⁃vival，OS）获益，多因素分析显示放疗剂量≥60 Gy 可改善患者预后［15］。一项来自美国国家癌症数据库（NCDB）1 288例ATC患者的Meta分析显示，不可切除ATC 患者可能受益于较高照射剂量［（60～75 Gy）vs.（45～59.9 Gy）］的多模式局部治疗［16］。术后辅助放化疗且放疗剂量>40 Gy 是重要的预后因素［17］。亦有研究显示放疗方式采用常规分割（1.5～2 Gy/次，1次/天）或加速超分割（1～2 Gy/次，2次/天）且总放疗剂量≥45 Gy 的ATC 患者总生存期更长［18］。而一项研究在多变量分析中显示，接受2 Gy 分量（EQD2）≥50 Gy 等效剂量的患者OS显著改善（P=0.016），并且大分割放疗（≥5 Gy）降低了局部复发的死亡率（P=0.025）［19］。大分割放疗ATC可能优于常规分割放疗。

2.3 化疗

ATC确诊时常伴有淋巴结转移，约50%患者伴有远处转移。化疗是全身治疗的重要手段之一，但ATC对单纯化疗敏感性较低。研究显示［20］，多药耐药基因1（multidrug resistance gene1，mdr1）及其基因产物P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-GP）的过表达被认为是ATC化疗耐药的部分原因。研究表明［21］，肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）表型主要与ATC的侵袭性有关。另外也有研究推测目前化疗无法阻止ATC进展，可能因为化疗药物不能有效针对肿瘤干细胞［22］。有研究表明［23］，KLF5在ATC细胞中的表达高于正常甲状腺细胞，KLF5沉默导致磷酸化（p）-c-Jun N末端激酶（JNK）表达下调，从而可显著抑制ATC细胞增殖、迁移、侵袭，诱导ATC细胞凋亡，并可增加ATC的化疗敏感性。目前，治疗ATC常用的化疗方案包括多柔比星、顺铂、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨和长春新碱等单药或其中两药联合。ATC患者病情发展迅速且多为合并其他基础疾病的老年人，常不可耐受化疗药物的不良反应，因此根据患者身体状况制定合适的化疗方案尤为重要。有研究显示44例ATC患者（66%患者伴有远处转移）接受化疗的中位生存期明显长于未接受化疗者（8.5个月vs.1.3个月，P=0.002）。总之，化疗可能对部分ATC患者有效，单用化疗效果可能不佳，与手术、放疗联合应用可能会使ATC患者获益。

2.4 靶向治疗

目前，ATC分子靶向治疗主要以抑制肿瘤细胞增殖和抗血管生成治疗为主。截至目前，已被发现与ATC发生发展有关的突变基因主要包括BRAF、RAS、ALK、PIK3CA、TP53、NF1、ATRX、PTEN、APOBEC、CDKN2A、CDKN2B、CCNE1、KDR、KIT、PDGFRA、CD274、PDCD1LG2、JAK2、RAC1、TERT、NTRK1、DN⁃MT3A、E1F1AX 等，其中同时发生BRAF、RAS、TERT突变的ATC 患者预后更差［24-26］。涉及ATC 基因突变的信号转导途径主要有PI3K/mTOR/AKT［27］和RAF/RAS/MEK/ERK信号通路［28］。

小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibi⁃tor，TKI）已用于治疗ATC，如仑伐替尼、索拉非尼、吉非替尼、伊马替尼、帕唑帕尼、舒尼替尼、阿西替尼等单药或联合紫杉类等化疗药物有望提高ATC患者疾病控制率、延长生存期。安罗替尼（anlotinib）是中国自主研发的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，体内及体外实验［29］显示其可抑制ATC 细胞增殖，并可抑制体外甲状腺癌细胞迁移和小鼠移植瘤生长，其可能会为ATC患者提供一种有效的治疗策略。

BRAF 基因抑制剂如达拉非尼、维莫非尼可使BRAFV600E突变的ATC 患者获益。雷帕霉素衍生物依维莫司可通过阻断细胞PI3K/AKT/mTOR信号转导通路，在ATC 中具有抗肿瘤活性。依维莫司单药治疗ATC 有效率低，其联合周期蛋白依赖性激酶（cyclindependent kinase，CDK）抑制剂或联合ALK 抑制剂克唑替尼可能对ATC有效［30］。达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼治疗BRAFV600E突变ATC具有良好的临床疗效且耐受性好［31］，二者联合新辅助治疗初治不可切除的BRAFV600E突变ATC 后，可行完整手术切除。阿帕替尼是中国自主研发的小分子抗血管生成靶向药，是血管内皮生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）抑制剂，其通过AKT/mTOR 通路下调p-AKT 和p-mTOR 信号，可诱导人ATC细胞自噬和凋亡。组蛋白去乙酰化酶（his⁃tone deacetylase，HDAC）在ATC相关基因的转录调控中发挥着重要作用，这使得HDAC 抑制剂（histone deacetylase inhibitors，HDACIs）有望用于抗ATC 癌药物［32］。ATC 分子靶向治疗的发展有赖于在分子和细胞水平解释各个靶点在ATC 发生发展中的作用机制，从而开发出针对各靶点有效的靶向药物和治疗方案。

2.5 免疫治疗

利用荧光多重免疫组织化学（multiplex fluorescence immunohistochemistry，F-MIHC）和多光谱成像（multi⁃spectral imaging，MSI）来检测伴远处转移的分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）和ATC的免疫概况，结果显示ATC中程序死亡配体-1（PD-L1）阳性肿瘤细胞明显多于DTC样本，且与DTC相比，ATC的淋巴细胞浸润明显增加，ATC中PD-L1或PD-L1同源受体PD-1阳性淋巴细胞明显多于DTC样本，PD-L1的TPS和CPS在所有的DTC样本中均为阴性，在ATC样本中多为阳性。肿瘤细胞以PD-1/PD-L1相互作用为机制而实现免疫逃逸，PD-1/PD-L1 通路抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1的相互作用，使得细胞毒性T细胞激活，促进肿瘤细胞的死亡和清除。上述研究均表明免疫治疗可作为ATC治疗选择之一。高PD-1表达（>40%炎症细胞染色）整体OS下降（P<0.05）并具有较差的无进展生存（progression-free survival，PFS），而高PD-L1表达（>33%肿瘤细胞染色）具有更差的PFS和OS，表明PD-1/PD-L1在ATC中起到关键作用［33］。

免疫治疗单独或联合BRAF 抑制剂在治疗ATC中显示出良好的前景。ATC 中BRAFV600E突变与PD-1/PD-L1表达有强相关性，在原位ATC免疫小鼠模型中，BRAF 抑制剂和抗PD-L1 或抗PD-1 抗体联合可协同抑制肿瘤生长［34-35］。纳武利尤单抗（一种针对PD-1受体的人源化IgG4亚型单克隆抗体）联合维莫非尼对于BRAF 突变和PD-L1 阳性的ATC 效果明显［36］。有研究显示［37］，抗PD-1/PD-L1治疗可通过改变ATC 小鼠的免疫微环境，从而增强仑伐替尼的疗效，提示抗PD-1/PD-L1治疗联合酪氨酸激酶抑制剂可能同样是提高ATC 疗效、减少耐药的潜在手段。在激酶抑制剂治疗ATC 耐药时，帕博利珠单抗可能是一种有效的挽救治疗。一些免疫检查点抑制剂的临床试验正在进行中，期待更高质量的数据来证明免疫治疗对部分ATC患者是一种选择。

2.6 姑息治疗

2012年美国甲状腺协会抗ATC 指南提出，在ATC 确诊后应在患者及其家属共同参与下决定治疗目标，若考虑姑息治疗，包括姑息性减瘤术、解除肿瘤压迫所致的呼吸困难、进食梗阻，或者针对颈部或其他转移病灶低剂量姑息性放和（或）化疗、营养支持治疗等，以缓解病痛、延长无症状生存时间、提高患者生存质量。

3 结语

综上所述，目前暂无标准治疗ATC 的方法。根治性手术可明显改善预后，适形放疗优于常规放疗，而手术、放疗、化疗、分子靶向、生物免疫等综合应用可能提高治疗疗效。肿瘤局限于甲状腺体内或部分腺体局限性浸润患者，可先行手术，术后辅助放化疗；对于腺体外浸润明显而无法手术者，可先行放化疗或靶向治疗，再评估手术可行性；对于局部浸润广泛且常规治疗无效或伴有远处转移者，结合患者及其家属意愿，给予姑息性治疗或系统性药物治疗。当肿瘤侵及气管、食管导致呼吸困难、进食梗阻时，可行气管切开术或行手术解除压迫，后再行系统性治疗。靶向治疗、免疫治疗可单药或联合治疗作为难治性ATC患者的选择方案之一。