低分子肝素抗凝治疗在COPD急性加重并发呼吸衰竭疑诊急性肺栓塞中的应用价值

罗振军，罗胜，何小宇

广州市番禺区中医院呼吸内科，广东 广州 511400

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种最常见的严重威胁人类健康的呼吸系统慢性疾病，以持续存在的气流受限和呼吸道症状为特征，被认为是一种慢性气道炎症性疾病[1]。急性肺栓塞(acute exacerbation，PE)是COPD急性加重期(AECOPD)合并呼吸衰竭者的严重并发症之一，其一旦发生可以引起患者出现血流动力学及呼吸系统一系列的病理生理改变，造成心肺功能进一步恶化，危及患者的生命安全[2]。但是由于AECOPD患者与PE在发热、呼吸困难、咳痰、胸痛、心悸、气促等症状方面存在重叠，故AECOPD并发呼吸衰竭的患者合并PE的诊断较为困难，常常误诊、漏诊[3]。国外认为对于这类患者疑诊PE应该给予抗凝治疗，以改善患者的预后[4]，但目前国内尚缺乏相关的研究报道。因而，本研究探讨了低分子肝素抗凝治疗在COPD急性加重并发呼吸衰竭疑诊急性肺栓塞中的应用价值，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择广州市番禺区中医院呼吸内科2016年1月至2018年9月期间收治的80例AECOPD合并呼吸衰竭并疑诊为急性肺栓塞的患者为研究对象。纳入标准：①均符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》制定的AECOPD诊断标准[5]；②动脉血气分析提示重度呼吸性酸中毒(pH值＜7.25)及PaCO2＞50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；③患者均气管插管、机械通气治疗；④血浆D-二聚体浓度＞0.5 μg/mL；⑤疑诊合并PE，即根据2015年《急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识》推荐修正的Geneva评分标准[6]，得分在4～10分(中度可能)、≥11分(高度可能)者。排除标准：①明确诊断为大面积及次大面积肺栓塞者；②患者存在感染性休克及其他血流动力学不稳定情况；③合并颅内出血、消化道出血、咯血及气胸、肺大泡者。根据随机数表法将患者分为观察组和对照组各40例。两组患者的基线资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者或患者家属均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 患者入院后均给予心电监护监测生命体征，根据患者病情进行吸氧、使用敏感抗生素抗炎、解痉、平喘、止咳、祛痰、维持水和电解质平衡等治疗，同时气管插管呼吸机辅助通气，参数设置：同步间歇指令通气模式，潮气量(VT)设置为8～10 mL/kg，呼吸频率为12～20次/min，吸/呼比为1:1.0～3.0，呼吸末正压：初始为 3～5 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，氧气浓度(FiO2)初始为40%～100%。观察组患者在常规治疗的基础上加用低分子肝素钙注射液(速碧林，葛兰素史克生产)治疗，用法：4 100 U，腹部皮下注射，每12 h注射一次，两组患者的总疗程均为10 d。

表1 两组患者的基线资料比较(±s)

表1 两组患者的基线资料比较(±s)

组别 例数 性别(男/女)年龄(岁)体质量指数(k g/m 2)G e n e v a评分观察组对照组t/χ 2值P值4 0 4 0 2 8/1 2 2 6/1 4 0.2 2 8＞0.0 5 7 5.6±4.8 7 3.9±5.6 1.2 4 7＞0.0 5 2 0.4±1.7 2 1.4±2.2 0.4 8 1＞0.0 5 8.9±2.5 8.7±2.7 0.3 4 4＞0.0 5

1.3 观察指标 治疗72 h后，记录血气分析等指标包括动脉血氧分压(PaO2)、氢离子浓度指数(PH)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)以及心率(HR)、呼吸频率(RR)；记录并比较两组患者氧合指数(PaO2/FiO2)恢复正常时间、撤机成功率、呼吸机相关性肺炎(VAP)发生率、病死率以及住ICU时间，观察患者并发症发生情况如活动性出血(颅内、消化道、泌尿道等)、皮肤黏膜瘀斑、血小板减少等。

1.4 统计学方法 应用SPSS19.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(x-±s)表示，两样本均数比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，均以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后的血气分析及RR、HR指标比较 治疗前，两组患者的PH、PaO2、PaCO2、HR、RR比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后72 h，两组患者的PH、PaO2、PaCO2、HR、RR与治疗前比较均有明显改善，差异均有统计学意义(P＜0.05)；其中，观察组患者的HR、RR、PaCO2明显低于对照组，PH、PaO2明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

2.2 两组患者的临床治疗效果比较 观察组患者的PaO2/FiO2恢复正常时间、住ICU均明显短于对照组，撤机成功率明显高于对照组，且VAP明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；两组患者的病死率比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表3。

表2 两组患者治疗前后的血气分析及RR、HR指标比较(±s)

表2 两组患者治疗前后的血气分析及RR、HR指标比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

组别 例数PH PaO2(mmHg) PaCO2(mmHg) HR(次/min) RR(次/min)观察组对照组t值P值治疗后21.2±2.6a 25.2±3.2a 6.136＜0.05 40 40治疗前7.16±0.12 7.13±0.17 0.281＞0.05治疗后7.32±0.10a 7.24±0.12a 3.239＜0.05治疗前54.8±12.9 54.3±19.8 0.117＞0.05治疗后95.1±7.9a 88.6±8.2a 3.610＜0.05治疗前57.9±17.2 56.2±11.8 0.725＞0.05治疗后46.2±7.5a 51.3±9.2a 2.717＜0.05治疗前122.4±14.7 120.7±15.2 0.345＞0.05治疗后80.9±10.4a 112.3±11.3a 4.277＜0.05治疗前30.2±4.3 29.8±5.1 0.826＞0.05

表3 两组患者的临床治疗效果比较

2.3 两组不良反应比较 观察组患者发生消化道出血2例，皮肤瘀斑2例，血小板减少1例，不良反应发生率为12.50%，对照组发生消化道出血1例，皮肤瘀斑2例，不良反应发生率为7.50%，两组比较差异无统计学意义(χ2=1.409，P＞0.05)。

3 讨论

近年来，COPD的发病率和病死率在全球范围内均有上升的趋势，尤其是在发展中国家这一趋势更加明显，我国也不例外，COPD在我国年龄≥40岁的人群中的患病率高达8.2%[7]。COPD患者一旦合并感染则容易引起急性加重发作，引起呼吸肌疲劳、通气功能障碍及机体缺氧、CO2潴留，严重时发展为Ⅱ型呼吸衰竭、肺性脑病甚至死亡。另一方面，AECOPD由于炎症反应、缺氧、静脉瘀血等状态加重，容易使凝血功能亢进而导致肺内微小血栓的形成，大大增加了PE发生风险[8-9]。RIZKALLAH等[10]进行的一项荟萃分析表明，PE在住院治疗的AECOPD患者中的发生率达19.9%。另有研究表明，COPD与非COPD患者比较，前者发生PE或其他静脉血栓栓塞事件约为后者的两倍[11]。呼吸困难、胸痛及咯血“三联征”是PE的典型临床表现，但是三种典型症状同时出现的概率不高，加之AECOPD本身容易出现呼吸困难、胸闷、咳嗽、心悸等症状，所以对于AECOPD呼吸衰竭合并PE的情况，临床上早期诊断极为困难，常容易导致PE的漏诊、误诊。

PE本身是病死率较高的疾病，未经治疗的患者其病死率高达20%～30%。溶栓和抗凝治疗是临床上治疗PE的两种基本方法，可以有效减少致死性和非致死性PE的发生率、改善患者的预后[12]。溶栓主要应用于大面积PE伴血流动力学改变的患者[13]，而对于非大面积PE患者则主张采取肝素或者低分子肝素、华法林等抗凝治疗。但疑诊PE的患者尚未明确诊断，在药物的选择上应该兼顾安全性、疗效及起效速度等多个方面。溶栓药物虽然可以迅速溶解血栓、缓解症状，但是也具有出血等并发症发生率高的不足。低分子肝素是由普通肝素经过化学降解或酶解而得，保留了普通肝素的抗凝功能核心和部分糖链，其在药效学、药代动力学方面均明显优于普通肝素，且血小板减少症的发生风险也大大较低[14-15]。因而，低分子肝素抗凝也成为疑诊PE治疗的最佳选择之一。本研究发现，观察组抗凝治疗72 h后，患者的HR、RR、PaCO2明显低于对照组，PH、PaO2明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；观察组PaO2/FiO2恢复正常时间、住ICU时间均明显短于对照组，撤机成功率高于对照组，且VAP低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。这一结果表明对于AECOPD呼吸衰竭且合并中高危可疑PE患者，在常规抗感染治疗及机械通气治疗的基础上，应用低分子肝素抗凝可以纠正失调的通气/血流比例失调，改善患者的氧合，缓解患者因过低的PaO2/FiO2而引起的过快的心率和呼吸频率；有效的抑制全身炎症反应综合征，提高撤机成功率并减少VAP发生，有利于减少住ICU的时间。此外，观察组抗凝治疗的相关并发症与对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。说明低分子肝素抗凝在本病的治疗中具有较好的用药安全性。本研究未发现两组患者病死率存在差异，其一可能与本研究纳入病例为疑诊肺栓塞，部分患者为中危，预后好于明确的大面积梗死的PE有关；其二，本研究样本量尚不够大，尚需扩大样本量进行深入的研究。

综上所述，对于COPD急性加重并发呼吸衰竭疑诊急性肺栓塞的患者，低分子肝素抗凝具有确切的临床疗效，并且具有较好的用药安全性，值得临床推广应用。