核素检查联合心肌活检、基因检测确诊ATTRm 型心脏淀粉样变1 例

刘潘虹 马群超 王卓 朱虹 占宏伟 李金范 王丽华 王启苑 潘小宏

患者男性，68 岁。因“反复胸闷气促2 年余”于2020 年9 月收住浙江大学医学院附属第二医院。2018 年11 月因“反复胸闷”至当地三甲医院住院治疗，治疗期间超声心动图提示室间隔局部增厚，心肌异常回声，各瓣膜增厚，未进一步查找病因，对症治疗后出院。之后胸闷气促加剧，劳累后明显，伴双下肢麻木、乏力纳差，逐渐消瘦。2019 年7 至9 月辗转就诊于多所三甲医院，多次复查超声心动图提示心肌增厚，浸润性心肌病不除外，完善骨髓穿刺、腹壁脂肪活检及心肌活检均未确诊。外院诊疗期间患者自感胸闷较前明显加重，并出现腹泻症状。至2020年6 月，患者体重下降10 kg。入院体检：血压89/45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），两肺呼吸音清，未闻及啰音，心率70 次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及明显杂音，双下肢中度凹陷性浮肿。辅助检查：入院后查氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）2 688 pg/mL，肌钙蛋白T（cTnT）0.065 ng/mL。血游离轻链、血尿免疫固定电泳阴性。心电图（图1）示窦性心律，肢体导联低电压，前壁R 波递增不足。超声心动图（图2，封三）提示：二尖瓣、房间隔增厚，左心房增大，左心室对称性增厚（舒张末期厚度：室间隔1.34 cm，左心室后壁1.36 cm，右心室游离壁0.71 cm），可见颗粒状强回声点，少量心包积液，左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）64.8%，二维斑点追踪示左心室心尖部收缩功能保留，基底段收缩功能减退。肌电图提示四肢对称性多发性感觉运动性周围神经病，轴索病变继发脱髓鞘病变。心脏磁共振增强扫描（图3）显示广泛心肌延迟强化。锝（99mTc）焦磷酸盐心肌显像（图4，封三）视觉分级3 分，H/L 比值2.0。由上述检查高度怀疑为转甲状腺素蛋白心肌淀粉样变（transthyretin amyloid cardiomyopathy，ATTR-CM），遂行心肌活检术，于室间隔右侧面钳取心肌组织5 块，分别经多聚甲醛及戊二醛固定标本送检。刚果红染色后在偏振光显微镜下呈苹果绿双折射。电镜下（图5，封三）可见心肌组织间质和血管壁大量淀粉样纤维沉积，直径8～12nm，僵硬无分支，排列紊乱。免疫电镜检查（图6，封三）显示TTR阳性。质谱分析（图7）TTR 相对丰度最高，确诊分型为ATTR 型。基因测序（图8，封三）提示突变位点为c.349G＞T，p.Ala117Ser。最终诊断：遗传性转甲状腺素蛋白心肌淀粉样变（mutant transthyretin amyloid cardiomyopathy，ATTRm-CM）射血分数保留性心力衰竭，多发性运动性周围神经病。患者经二氟尼柳、呋塞米、安体舒通等药物治疗后，好转出院。

图1 患者的心电图

图2 患者的超声心动图（A：超声心动图；B：二维斑点追踪超声心动图）

图3 患者的心脏磁共振增强扫描

图4 患者的心肌显像

图5 电镜下患者的心肌组织病理图

图6 免疫电镜下患者的心肌组织

图7 患者的质谱分析图

图8 患者的基因检测

讨论淀粉样变是一类由于蛋白质异常折叠形成淀粉样物质沉积于多个组织器官并造成功能障碍的系统性疾病，当累积心脏时称为心肌淀粉样变，可分为轻链型（AL-CM）和ATTR-CM，其中ATTR-CM根据有无基因突变分为遗传型（ATTRm-CM）和野生型（ATTRwt-CM），前者可找到突变基因。患者常有典型心力衰竭症状，如胸闷、呼吸困难、水肿等。心外表现有助于心肌淀粉样变早期诊断。本例患者出现了腹泻、低血压、舌体增大、周围神经病等心外受累的症状体征。作为一种罕见病，心肌淀粉样变的临床表现常不具有特征性，存在误诊率及漏诊率高的问题，诊断难度较大。

除外临床表现，诊断心肌淀粉样变需要联合多种辅助检查手段。心电图可提供一定线索，特别是当患者存在与室壁增厚不匹配的肢体导联低电压。经胸超声心动图对早期筛查心肌淀粉样变非常重要。常见的超声心动图表现有心室增厚、心肌颗粒状回声增强等。此外斑点追踪检测若存在左心室纵向收缩应变心尖保留现象，则为较特征性的表现，有助于鉴别心肌淀粉样变与其他室壁增厚的疾病。心脏磁共振对于诊断心脏淀粉样变性非常有价值[1]。常见的表现包括钆对比剂延迟强化显像（gadoliniumbased contrast agent delayed imaging，LGE），但无法有效区分AL-CM 和ATTR-CM。血游离轻链、血尿免疫固定电泳、骨髓涂片活检等检查有助于AL-CM诊断。此外99mTc 焦磷酸盐心肌显像对于诊断ATTR-CM 的灵敏度及特异度均非常高，加拿大心血管学会及美国心脏协会等相关指南已纳入心肌淀粉样变诊断流程[2-3]。

心肌活检是诊断心肌淀粉样变的金标准。当无创检查无法确诊而临床表现高度疑似时应进行心肌活检。淀粉样变心肌标本经刚果红染色在偏振光显微镜下呈苹果绿双折射，这是心肌淀粉样变的特征性表现[4]。免疫组化、免疫电镜及质谱分析有助于AL-CM 和ATTR-CM 的鉴别。

基因检测可进一步区分ATTRm 和ATTRwt 亚型。迄今已发现多个TTR 基因突变位点，如Val112Ile（pV142I）突变是淀粉样变累及心脏的最常见类型，而Val30Met（pV50M）突变是累及神经系统最常见的类型，其他已知基因突变包括Thr60Ala（pT80A）、Leu111Met、Ile68Leu[5-6]。p.Ala117Ser 突变在国内目前仅有家族性淀粉样多神经病的个案报道[7]，鲜有p.Ala117Ser 相关ATTRm 心肌淀粉样变的报道。

心肌淀粉样变患者预后通常不佳，目前治疗方法尚不能减少已沉积淀粉样蛋白对心肌的损害，因此早期发现与诊断尤为重要。本例患者诊疗经过复杂，笔者团队运用多种无创及有创心肌检查，最终明确患者诊断，希望该病例报道能为心肌淀粉样变的诊断提供经验。