实时三维超声心动图评估胃癌患者蒽环类药物治疗后左心功能不全的价值

徐洪高 金霞萍

蒽环类药物是胃癌患者的常用化疗药物，具有剂量累积性、不可逆性、心脏毒性，因此早期准确评估患者的心功能状态具有重要临床意义[1]。心脏MRI 是目前评估左心功能的准确方法之一，但因价格昂贵、耗时长且不宜金属支架植入患者使用等原因，其临床应用受到限制。实时三维超声心动图（real-time three-dimensional echocardiography，RT3DE）作为一项心脏超声新技术，可通过采集心脏三维全容积图像，定量分析心脏各时相容积功能状态[2]。本研究以心脏MRI 为参考标准，探讨RT3DE在评估蒽环类药物对胃癌患者左心功能损害中的应用价值，分析RT3DE 与心脏MRI、血清高敏肌钙蛋白T（high sensitive troponin T，hs-cTnT）评估左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）的关系，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2017 年2 月至2019 年12 月杭州市余杭区第一人民医院行蒽环类药物治疗的胃癌患者36 例，其中男25 例，女11 例；年龄32～68（52.28±7.90）岁。纳入标准：（1）均经病理确诊的晚期胃癌；（2）未曾接受过任何放疗、化疗、手术等治疗；（3）常规超声心动图未见异常；（4）窦性心律。排除标准：（1）心脏MRI 或超声心动图检查图像不清晰者；（2）不能配合心脏MRI 或超声心动图检查者。（3）蒽环类药物使用禁忌证；（4）贫血。所有患者分别于化疗前、化疗3 周期及化疗6 周期时行常规超声心动图、RT3DE 及心脏MRI 检查，同期测定血清hs-cTnT 水平。本研究经医院医学伦理委员会审批通过（批准文号：935246），患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 化疗方案 使用ECF-L 联合化疗方案，其中蒽环类药物采用表柔比星（无锡辉瑞制药有限公司，国药准字：H20093251，产品规格：10 mg/支）：第1天，表柔比星50 mg/m2静脉滴注；第l～3 天，氟尿嘧啶600 mg/m2静脉滴注，亚叶酸钙200 mg/m2静脉滴注，顺铂20 mg/m2静脉滴注。

1.2.2 RT3DE 检查 采用Acuson SC2000 型超声诊断仪（德国西门子公司），超声探头配置为4V1c（频率：1～4 MHz）及4Z1c（频率：1.75～4.25 MHz）。嘱患者平静呼吸，取左侧卧位。（1）采用4V1c 探头首先行常规二维超声心动图检查，采用双平面Simpson’s 法测量LVEF，记为2D-LVEF；（2）使用4Z1c 探头，清晰显示标准心尖四腔心切面，适当调节增益、深度、角度等参数。启动三维全容积成像系统，获取连续3 个心动周期的实时三维全容积数据；（3）点击LVA 分析软件通过手动调整使轮廓线与心内膜线一致，系统自动测量LVEF，记为RT3DELVEF。2D-LVEF、RT3DE-LVEF 均测量3 次取平均值。

1.2.3 心脏MRI 检查 采用MAGNETOM Aera 型1.5T MRI（德国西门子公司），相控阵线圈，切换率每秒200 T/m，梯度场40 mT/m。图像定位后，采用真正稳态进动快速成像技术，加以呼吸和心电门控，在心脏短轴上获取心脏整体图像。扫描参数：重复时间55.65 ms，回波时间1.86 ms，视野320 mm，层厚5 mm，矩阵148 mm×256 mm。在心脏短轴电影图像上分析图像。采用ARGUS 分析软件（德国西门子公司）进行图像数据分析。首先明确左心室中心图像，调整窗位、窗宽，清晰显示心肌和心腔。心动周期中左心室最大容积设定为舒张末期，最小容积设定为收缩末期。软件自动计算出LVEF，记为MRI-LVEF，测量3 次取平均值，见图1。

1.2.4 血清hs-cTnT 水平测定 清晨空腹抽取患者静脉血，使用Elecsys2010 型全自动免疫分析仪（德国宝灵曼公司），严格按照试剂盒说明书进行操作，运用电化学发光免疫测定法测定患者血清hs-cTnT水平。

1.3 统计学处理 采用SPSS 20.0 统计软件，计量资料以表示，多组比较采用方差分析，组间两两比较采用SNK-q 检验。相关性分析采用Pearson 相关法。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 化疗前后血清hs-cTnT 水平比较 化疗3 周期时血清hs-cTnT 水平（4.04±0.87）pg/mL，较化疗前（1.82±0.22）pg/mL 升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；化疗6 周期时血清hs-cTnT 水平（6.12±0.95）pg/mL，较化疗前、化疗3 周期时升高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

2.2 化疗前后各方法LVEF 比较 见表1。

图1 心脏MRI 测定左心功能（A：心脏MRI 检查图像，B：心脏MRI 数据分析）

表1 化疗前后各方法LVEF 比较（%）

由表1 可见，化疗前、化疗3 周期及化疗6 周期时2D-LVEF 之间比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；化疗3 周期时RT3DE-LVEF、MRI-LVEF较化疗前下降，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；化疗6 周期时RT3DE-LVEF、MRI-LVEF 较化疗前、化疗3 周期时下降，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

2.3 相关性分析结果 见图2、3。

由图2、3 可见，RT3DE-LVEF 与MRI-LVEF 呈正相关（r=0.92，P＜0.05），与血清hs-cTnT 水平呈负相关（r=-0.84，P＜0.05）。

图2 RT3DE-LVEF 与MRI-LVEF 的相关性分析散点图（RT3DE 为实时三维超声心动图，LVEF 为左心室射血分数）

图3 RT3DE-LVEF 与血清hs-cTnT 水平的相关性分析散点图（RT3DE 为实时三维超声心动图，LVEF 为左心室射血分数，hs-cTnT 为高敏肌钙蛋白T）

3 讨论

胃癌是一种常见消化道恶性肿瘤，临床常使用蒽环类药物对其进行化疗，一方面，蒽环类药物可产生大量自由基，影响心肌细胞正常能量代谢而变性坏死；另一方面，蒽环类药物与心肌细胞内游离Fe3+结合成蒽环-铁螯合物，过度氧化心肌细胞膜，使心肌细胞功能受损[3]。因此，及时发现蒽环类药物的心脏毒性对于指导临床治疗以及评估预后尤为重要[4]。

hs-cTnT 是心肌细胞肌钙蛋白复合物的重要组成部分，其存在于心肌细胞的细丝收缩蛋白中。当心肌细胞受损时，hs-cTnT 与心脏损伤程度成比例地释放入血，目前已作为心肌细胞受损的高度特异性标志物应用于各种心肌受损诊断中，具有无创、简便、灵敏度高且重复性好等优点[5]。本研究结果中，化疗3 周期时血清hs-cTnT 水平较化疗前升高，化疗6 周期时血清hs-cTnT 水平较化疗前、化疗3 周期时升高，提示随着蒽环类药物使用剂量累积，心肌受损程度加重，血清hs-cTnT 水平随之升高。血清hs-cTnT 水平变化能早期预测心功能障碍的发展及严重性，对心肌细胞受损有较敏感的提示作用。

心脏MRI 能准确反映心功能状态，具有高度准确性及可重复性，可作为评估心功能的“金标准”。而LVEF 是评估左心功能状态的重要指标。本研究结果显示，化疗3 周期时MRI-LVEF 较化疗前下降，且化疗6 周期时MRI-LVEF 较化疗前、化疗3周期时下降。证实了蒽环类药物可对胃癌患者左心功能造成不同程度的损害。通过心脏MRI 能有效监测蒽环类药物的心脏毒性反应。但因其价格昂贵，耗时长，不宜金属支架植入患者使用等原因，临床应用受到一定限制[6]。

常规超声心动图测量LVEF 均以假设的心室几何学构型作为基础。由于实际左心室形态呈不规则形状，导致其测值存在一定偏差，准确性下降[7]。本研究结果中，2D-LVEF 在化疗3 周期、化疗6 周期时以及化疗前比较，差异无统计学意义。提示常规超声心动图难以早期发现蒽环类药物所致的左心功能损害。原因可能是：一方面，常规超声心动图存在心肌“拖带”效应、角度依赖、主观性强等局限性[8]；另一方面，蒽环类药物损害心肌功能的主要发生时期为化疗开始后1 年内，多属于亚临床期，心功能受损轻微[9]。

RT3DE 作为心脏超声检查的一项新技术，融合了高通量数据处理系统、三维空间定位以及超矩阵探头等超声新技术，能同时扫描心脏结构的X、Y、Z轴，采集心脏结构三维全容积图像后，自动绘制出时间-容积曲线，定量评估各时相心脏容积功能状态[10]。本研究结果中，化疗3 周期时RT3DE-LVEF较化疗前下降，而化疗6 周期时RT3DE-LVEF 较化疗前、化疗3 周期时下降。提示胃癌RT3DE 能敏感发现蒽环类药物对胃癌患者左心功能的早期损害，且RT3DE-LVEF 与MRI-LVEF、血清hs-cTnT 水平相关性良好，可为临床制定治疗方案提供有价值参考。