吉西他滨或氟尿嘧啶联合顺铂治疗晚期鼻咽癌的药物经济学评价*

2021-02-04欧阳丽辉张顺芝何鸽飞刘晓慧曾小慧郭韧彭六保

医药导报 2021年2期

欧阳丽辉，张顺芝，何鸽飞，刘晓慧，曾小慧，郭韧，彭六保

(1.长沙市第一医院药剂科，长沙 410005；2.中南大学湘雅二医院PET-CT中心，长沙 410011；3.中南大学湘雅三医院药学部，长沙 410013；4.中南大学湘雅二医院药学部，长沙 410011)

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)在美国不常见，但是在中国南部和香港地区，其发病率为(25～50)/10万人[1]，放射治疗(放疗)是鼻咽癌的主要治疗手段，5年生存率为 67.42%～76.1%[2]，随着放疗技术的不断提高，鼻咽癌局部复发率逐渐下降，但是，放疗后远处转移率仍然较高，为25%～37%[3-4]。而且，晚期鼻咽癌患者预后差，中位生存期仅约20个月[5]。而化学治疗(化疗)可以延长晚期鼻咽癌患者生存期，因此有着重要的治疗地位。

国内外指南推荐晚期鼻咽癌的治疗首选以铂类为基础的联合化疗，包括顺铂联合吉西他滨或紫杉类或氟尿嘧啶(5-Fu)等[6]。氟尿嘧啶+顺铂方案一直是治疗晚期鼻咽癌患者的经典方案[7]。据报道，吉西他滨联合顺铂(GP)与氟尿嘧啶联合顺铂(FP)比较，GP化疗能显著延长晚期鼻咽癌患者无进展生存期(progress free survival，PFS)分别为7个月和5.6个月[8]。虽然GP疗效优于FP，但是一个化疗周期费用却高于FP，在有限的医疗资源配置的背景下，有必要对其进行药物经济学研究，然而，笔者目前未见国内外相关研究报道。因此，本研究从中国医疗卫生角度出发，评价GP与FP方案治疗晚期鼻咽癌患者的成本效果，以期为合理用药、基本药物遴选、医保纳入等相关部门决策提供科学、可靠的依据。

1 材料与方法

1.1研究对象本研究基于ZHANG等[8]在中国22家医院进行的一项多中心、随机、开放的Ⅲ期临床试验，以比较GP和FP方案在晚期NPC患者中治疗效果的优劣。临床研究将体力状态评分(performance status，PS)0-1、各器官功能良好、有可测量的病灶的患者，按照1：1随机分为GP组和FP组。纳入标准：①经组织学或细胞学确诊为鼻咽癌，病理分型根据世界卫生组织(WHO)实体瘤分类标准分类；②经根治性放疗后局部或远处转移且不适合局部治疗或已经远处转移；③ 局部或远处转移后未接受系统的化疗；④美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)PS评分为0～1分，年龄>18岁，器官功能良好，白细胞计数>4×109·L-1，中性粒细胞计数 >2.0×109·L-1，血红蛋白>90 g·L-1，血小板计数≥100×109·L-1，丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)低于正常值上限的2.5倍，肌酐清除率>60 mL·min-1)；预计寿命 ≥12周；⑤根据实体瘤反应评价标准1.1版来测量病变的大小。

1.2构建药物经济学研究模型——Markov模型以晚期鼻咽癌GP和FP化疗患者为研究对象，根据晚期NPC患者疾病发展史，对该类患者的生存状态分为：无进展状态、进展状态(包括复发或转移)和死亡，建立Markov模型，各状态之间根据相应的转移概率进行自然转归。所有患者初始处于无进展状态，使用GP或FP方案化疗，经过1个循环周期，可以停留在PFS状态，继续原方案化疗，直到化疗6周期或不可耐受的毒副作用等原因停止化疗，随后进行随访；也可以进入进展状态或死亡状态，而处于进展状态的患者，只在进展状态和死亡状态之间循环；进展后的患者可以接受化疗或随访等，直到死亡。模型设定21 d为1个周期，模拟患者寿命为10年。根据设定的模型状态，在TreeAge Pro软件中，建立Markov模型树，见图1。

图1 两方案比较的Markov模型树状图

1.3模型中各态之间的转移概率根据该三期临床试验数据，利用GetData Graph Digitizer和R语言软件，对晚期鼻咽癌患者PFS和整体生存率(overall survival，OS)生存曲线进行Weibull模拟，计算各状态之间的转移概率，转移概率计算公式[9]：

tp(tu) =1-exp{λ(t-u)γ-λtγ}

其中λ为尺度参数，γ为形状参数，u表示模型循环周期，t表示模型周期的整数倍。晚期鼻咽癌患者生存曲线与临床试验报道的PFS和OS曲线模拟结果见表1。

表1 晚期鼻咽癌患者生存曲线 Weibull模拟参数

1.4成本和效用值本研究从中国医疗卫生角度出发，收集的成本范围包括直接医疗成本、不良反应处理成本、随访成本等，直接医疗成本包括药费、治疗费、住院费、检查费、医疗服务费等，不包括隐形成本。根据中国人均体表面积1.72 m2计算相关药品费用[10]，化疗费用根据两组给药方案计算成本：GP化疗，即吉西他滨1 g·(m2)-1静脉滴注，第1天和第8天给药，顺铂80 mg·(m2)-1，静脉滴注，第1天给药；FP化疗，即氟尿嘧啶4 g·(m2)-1，连续静脉输注 96 h，顺铂80 mg·(m2)-1，静脉滴注，第1天给药；两组化疗均为每3周一次，最多行6周期化疗，或直到疾病进展或死亡或出现不可耐受的毒副作用。为了预防顺铂引起的肾毒性，在顺铂给药前1 d开始，连续3 d水化，在顺铂使用当天，给予呋塞米和甘露醇利尿，同时使用5-HT3阻断剂、甲氧氯普胺、地塞米松预防化疗所致恶心呕吐的不良反应，不预防性使用重组人粒细胞刺激因子。当涉及到药品使用时，模型假设所有药品没有浪费。

计算药品不良反应治疗相关成本时，本研究只计算两组化疗患者，发生3或4级的不良反应中，差异有统计学意义的不良反应，如中性粒细胞减少、血小板减少、口腔黏膜炎。

根据临床试验报道，两组化疗完成后未进展的患者，每2周随访一次，使用增强CT对肿瘤进展情况进行评估。GP组和FP组进展后接受后续化疗的比例分别为41%和48%，两组后续接受化疗药物包括多西他赛、紫杉醇、氟尿嘧啶、吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇、卡培他滨、S-1(替吉奥)，GP化疗组和FP化疗组使用这些后续化疗方案的比例依次为5%和2%、22%和29%、4%和1%、1%和8%、6%和6%、3%和3%、1%和1%。成本和效应值均以0.03贴现。本研究所有成本和效用值数据及来源见表2，效用值以质量调整生命年(quality adjustment of life years，QALYs)表示。

1.5敏感度分析为了探讨模型中参数对结果的影响，本研究分别进行了一元敏感度分析和概率敏感度分析。一元敏感度分析考察单个参数，在±20%变化范围内，对模型研究结果的影响；概率敏感度分析中，随机抽样1000，考察所有模型参数不确定性对结果的影响。模型中各参数基线值、变化范围和分布情况见表2。

2 结果

2.1模型验证与成本效果分析本研究使用Weibull函数模拟晚期鼻咽癌患者PFS和OS生存曲线，见图2，可看出，模拟曲线与该临床试验报道的生存曲线基本一致。

成本效果分析结果使用增量成本效果比(incremental cost-effectiveness ratio，ICER)衡量，由于我国没有统一的成本效果研究阈值，故我国研究者均使用WHO推荐的方法进行成本效果分析[12，15]，即人均国内生产总值(gross domestic product，GDP)与ICER的比较来判断是否具有成本效果优势，当ICER<人均GDP时，增加的成本完全值得，方案极具成本-效果优势，人均GDP3倍人均GDP时，增加的成本不值得，不具成本-效果优势。据统计，2018年我国人均GDP为64 644 元[16]，那么模型设定193 932元为全国的意愿支付值(willingness to pay，WTP)阈值。结果见表3。本研究结果表明：GP方案与FP方案的ICER为98 180.97 元/QALYs，小于WTP值(193 932元)，即GP方案增加的成本可以接受，具有成本效果优势。

2.2敏感度分析结果一元敏感度分析结果(图3)显示，贴现率对模型的影响最大，其次是进展状态效用值，但是在本研究的模型参数变化范围内，ICER值始终<134 000元/QALYs，该值远小于我国WTP阈值(193 932元/QALYs)。概率敏感度分析可接受曲线见图4，结果显示，随着WTP值越高，GP方案具有成本效果优势的概率越大，FP方案具有成本效果优势的概率越小，当WTP值为193 932元/QALYs(我国3倍人均GDP)时，GP方案具有成本效果优势的概率为70.2%。

3 讨论

我国国家卫生健康委员会通过集中采购、医疗保险支付、合理用药、研发创新等联动措施针对抗癌药品出台一系列近期和远期的政策[17]，以期能降低抗癌药品的价格，降低肿瘤患者的医疗负担。湖南省2017年开始执行药品省际价格联动[18]，不少抗癌药品价格下降，其中进口药吉西他滨2018年价格下降24.07 元/200 mg[19]。尽管GP方案治疗晚期鼻咽癌患者的疗效在临床试验中得到证实，但是，进口药吉西他滨在政府采取有效措施降价后，其价格仍较高，使用时间为第1和第8天，这导致一次化疗时间比FP方案长，估算其一个疗程使用的费用是FP方案的5倍，那么GP方案是否优先使用是卫生决策者值得关注的问题。

在我国医疗资源有限的背景下，本研究从我国医疗卫生角度，评价GP方案与FP方案治疗晚期鼻咽癌患者的药物经济学研究。研究结果表明，与FP方案比较，GP方案治疗晚期鼻咽癌患者延长0.3 QALYs，但是费用增加34 292.68元，ICER为98 180.97元/QALYs，低于我国WTP值，GP方案与FP方案相比具有成本效果优势。由于我国各省经济发展不平衡，依据2017年我国各省3倍人均GDP情况，除了甘肃省(3倍人均GDP 85491元)外，其他省份均可认为GP方案具有较好成本效果[20]。

在药物经济学评价方法中，国内学者常常简单比较两方案的成本和效果[21]，但模型法能模拟疾病的自然发展历程，为中国药物经济学评价指南的推荐方法。本研究和其他运用Markov模型进行成本效果研究一样，存在一些局限性[13-14，22-23]。首先，模型研究时限是10年，其生存数据是使用Weibull模拟临床试验中的PFS和OS曲线，并外推，可能存在一些不确定性。其次，效用值并不是直接来源于该临床试验，也不是来源于中国人群的研究，因此可能存在一定的误差。最后，成本分析中进展后的治疗成本是根据临床试验数据计算的，且研究的不良反应成本只计算粒细胞减少、口腔黏膜炎和血小板减少的治疗成本，这是因为药物经济学评价是计算不同研究方案间成本的差值，即增量成本，两种治疗方案间发生率差值较小的不良反应成本不会影响研究结论。最后的敏感性分析显示，这些变量的变化对模型结果影响不大，结果稳定可靠。