替罗非班与依替巴肽在急性冠脉综合征患者经皮冠状动脉介入治疗中应用效果比较的Meta分析

强明敏，刘会会，尹佳，郝霁萍，高宇勤

动脉粥样硬化斑块破裂及血管内皮微损伤后血小板黏附、活化和聚集是导致血栓形成和微栓塞的重要基础，早期抗血小板聚集是一种重要的治疗策略[1-2]。目前早期抗血小板常用药物除阿司匹林、氯吡格雷外，主要采用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受 体 拮 抗 剂（glycoprotein Ⅱ b/Ⅲ a receptor antagonist，GPIs），因此在经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）过程中常静脉滴注替罗非班、依替巴肽。大量研究证实，在稳定性冠心病（coronary heart disease，CHD）、非ST段抬高型急性冠脉综合征（non-ST segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）或 ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation acute coronary syndrome，STEMI）患者行PCI的过程中应用GPIs可有效减少主要不良心血管事件（major adverse cardiac events，MACE），并可减少30%～50%的短期并发症发生风险[3-4]。目前针对替罗非班、依替巴肽治疗急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）的疗效已有大量的研究及总结[5-7]，但内容基本限于其与安慰剂/空白对照、肝素、比伐卢定等其他抗凝药的对比，尚未发现关于替罗非班与依替巴肽治疗ACS的差异分析。因此，本研究采用Meta分析方法，比较替罗非班与依替巴肽在ACS患者PCI中应用的有效性及安全性，以期为临床治疗提供更多证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 计算机检索PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、Ovid、中国知网、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库，检索时限为建库至2020年3月。中文检索词：急性冠脉综合征，ST段抬高型心肌梗死，非ST段抬高型心肌梗死，经皮冠状动脉介入治疗，替罗非班，依替巴肽；英文检索词：ACS，STEMI，NSTEMI，NSTEMIACS，PCI，tirofiban，eptifibatide。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 文献纳入标准 （1）研究类型：公开发表的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。（2）研究对象：符合ACS的诊断标准〔①STEMI：肌钙蛋白（cTn）＞99th正常参考值上限（upper limit of normal reference value，ULN）或肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzymes-MB，CK-MB）＞99th ULN；心电图表现为ST段弓背向上抬高，并伴有下列1种及以上情况：持续缺血性胸痛；超声心动图显示节段性室壁活动异常；冠状动脉造影异常。②NSTEMI：cTn＞99th ULN或CK-MB＞99th ULN，并同时伴有下列情况之一或以上者：持续缺血性胸痈；心电图表现为新发的ST段压低或T波低平、倒置；超声心动图显示节段性室壁活动异常；冠状动脉造影异常。③不稳定性心绞痛（unstable angina，UA）：cTn阴性，缺血性胸痛，心电图表现为一过性ST段压低或T波低平、倒置〕，且行PCI者，年龄、性别、种族不限。（3）干预措施：试验组给予替罗非班，对照组给予依替巴肽。（4）结局指标：PCI后心肌梗死溶栓试验（myocardial infarction，TIMI）血流分级、校正的 TIMI帧数（TIMI frame count，CTFC）、TIMI心肌灌注（TIMI myocardial perfusion grades，TMPG）分级、左心室射血分数（ left ventricular ejection fraction，LVEF）、血小板聚集抑制率、出血（TIMI法计算）、血小板减少症、MACE（包括心源性死亡、心绞痛、非致死性心肌梗死、心力衰竭、靶血管血运重建、恶性心律失常等）。

1.2.2 文献排除标准 （1）非RCT文献；（2）会议论文或重复发表文献；（3）无法提取完整数据文献；（4）动物或体外细胞实验文献。

1.3 数据提取与文献质量评价

1.3.1 数据提取 由两名研究者按照文献纳入与排除标准独立筛选文献和提取信息，并交叉核对，意见有分歧时则讨论、协商解决。文献筛选时首先阅读摘要和文题，排除相关性不大的文献后进一步阅读全文，确定最终纳入文献。遇原始数据不全时，则联系原始研究作者以获取完整信息。资料提取内容包括第一作者、发表年份、样本量、患者疾病类型、PCI前用药、给药途径、用药剂量及时间、随访时间、结局指标。

1.3.2 文献质量评价 纳入的文献采用Cochrane系统评价网提供的偏倚风险评价工具进行文献质量评价，主要评价内容包括随机方法、分配隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果及其他偏倚来源。

1.4 统计学方法 采用RevMan 5.3统计学软件进行Meta分析。计量资料以均数差（MD）及其95%CI表示，计数资料以RR及其95%CI表示。各文献间统计学异质性分析采用I2检验，以P＞0.1或I2＜50%为各文献无统计学异质性，采用固定效应模型或随机效应模型进行Meta分析；以P≤0.1且I2≥50%为各文献间有统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。绘制漏斗图分析文献发表偏倚。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索文献1 606篇，根据文献纳入与排除标准最终纳入10篇文献[8-17]进行合并分析，包含1 327例患者，文献筛选流程见图1，文献特征见表1。

2.2 文献质量评价结果 5 篇文献[8，10，13-14，16]提及了具体的随机方法，4篇文献[8-10，16]提及了分配隐藏方法，3篇文献[9，12，16]中提及了盲法，3 篇文献[8-9，12]有数据缺失，所有文献未发现选择性报告研究结果及其他偏倚来源。纳入研究的质量评价结果见表2、图2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 TIMI血流分级 4 篇文献[11，14-15，17]报道了两组患者PCI后 TIMI 血流分级为 0～2 级的比较，5 篇文献[8，11，14-15，17]报道了两组患者PCI后TIMI血流分级为 3级的比较，各文献间均无统计学异质性（I2值均＜50%，P值均＞0.1），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组患者PCI后TIMI 血流分级为0～2级发生率低于对照组，差异有统计学意义〔RR=1.08，95%CI（1.01，1.16），P=0.02〕；试验组PCI后TIMI血流分级为 3级发生率高于对照组，差异有统计学意义〔RR=0.57，95%CI（0.34，0.94），P=0.03〕，见图3。

图1 文献筛选流程Figure 1 Literature screening process

图2 纳入文献的质量评价结果Figure 2 Quality assessment results of the involved literatures

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic characteristics of involved literature

2.3.2 CTFC 3篇文献[14-15，17]报道了两组患者PCI后CTFC的比较，各文献间无统计学异质性（I2=0，P=0.75），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组患者PCI后CTFC低于对照组，差异有统计学意义〔MD=-1.08，95%CI（-2.14，-0.02），P=0.05〕，见图4。

2.3.3 TMPG分级 根据TMPG分级将文献分为TMPG 0～2级、TMPG 3级两个亚组，4篇文献[13-15，17]均报道了各亚组的比较，各文献在报道PCI后TMPG 0～2级上有统计学异质性（I2=59%，P=0.06）；各文献在报道PCI后TMPG 3级上无统计学异质性（I2=47%，P=0.13），均采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，两组患者PCI后TMPG分级比较，差异无统计学意义〔TMPG 0～2级：RR=1.15，95%CI（0.95，1.39），P=0.16；TMPG 3级：RR=0.64，95%CI（0.37，1.11），P=0.11〕，见图5。

2.3.4 LVEF 5篇文献[11，13-15，17]报道了两组患者 PCI后LVEF的比较，各文献间无统计学异质性（I2=45%，P=0.12），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组患者PCI后LVEF比较，差异无统计学意义〔MD=0.60，95%CI（-0.86，2.06），P=0.42〕，见图 6。

表2 纳入文献的质量评价结果Table 2 Results of quality assessment of the involved literatures

图5 两组患者PCI后TMPG分级比较的森林图Figure 5 Forest plot for comparison of TMPG grade after PCI between the two groups

图6 两组患者PCI后LVEF比较的森林图Figure 6 Forest plot for comparison of LVEF after PCI between the two groups

2.3.5 血小板聚集抑制率 根据PCI后测量时间的不同将获得文献分为3个亚组，其中PCI后1 h内亚组纳入3篇文献[10-11，15]，PCI后 6～8 h 亚组纳入 2 篇文献[10-11]，PCI后18～24 h 亚组纳入 3 篇文献[10，15，17]，PCI后 1 h 内亚组、PCI后6～8 h亚组文献间有统计学异质性（I2值均≥50%，P值均≤0.1）；PCI后6～8 h亚组各文献间无统计学异质性（I2=0，P＞0.1），均采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，两组患者PCI后1 h内血小板聚集抑制率〔MD=-0.31，95%CI（-5.07，4.45）〕、PCI后6～8 h血小板聚集抑制率〔MD=-2.26，95%CI（-20.35，15.82）〕比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；试验组患者PCI后18～24 h 血小板聚集抑制率低于对照组，差异有统计学意义〔MD=-2.78，95%CI（-3.94，-1.63），P＜0.05〕，见图7。

2.3.6 出血发生率 根据TIMI法将获得文献分为轻度出血亚组和大出血亚组，轻度出血亚组纳入9篇文献[8-11，13-17]，大出血亚组纳入文献10篇[8-17]，各文献间无统计学异质性（I2值均＜50%，P值均＞0.1），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组患者PCI后出血发生率比较，差异无统计学意义〔轻度出血：RR=0.97，95%CI（0.93，1.02），P=0.23；大出血：RR=1.00，95%CI（0.98，1.01），P=0.78〕，见图8。

图7 两组患者PCI后血小板聚集抑制率比较的森林图Figure 7 Forest plot for comparison of inhibition of platelet aggregation rate after PCI between the two groups

图8 两组患者PCI后出血发生率比较的森林图Figure 8 Forest plot for comparison of bleeding rate after PCI between the two groups

2.3.7 血小板减少症发生率 根据血小板计数分为轻度亚组和重度亚组，均纳入4篇文献[9，15-17]，各文献间无统计学异质性（I2值均＜50%，P值均＞0.1），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组患者PCI后血小板减少症发生率比较，差异无统计学意义〔轻度：RR=1.00，95%CI（0.97，1.03），P=0.97； 重度：RR=1.01，95%CI（0.98，1.03），P=0.68〕，见图9。

2.3.8 MACE8篇文献[8，10-16]报道了两组患者PCI后MACE发生率的比较，各文献间无统计学异质性（I2=31%，P=0.18），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组患者PCI后MACE发生率比较，差异无统计学意义〔RR=0.99，95%CI（0.95，1.03），P=0.54〕，见图 10。

2.4 发表偏倚 绘制报道出血文献发表偏倚的倒漏斗图发现，分布于直线两侧的散点不对称，提示可能存在发表偏倚，见图11。

图9 两组患者PCI后血小板减少症发生率比较的森林图Figure 9 Forest plot for comparison of thrombocytopenia rate after PCI between the two groups

图10 两组患者PCI后MACE发生率比较的森林图Figure 10 Forest plot for comparison of incidence of MACE after PCI between the two groups

图11 报道出血文献发表偏倚的倒漏斗图Figure 11 Inverted funnel plot for publication bias of literatures reported bleeding

3 讨论

关于GPIs在直接PCI中的应用情况国内外报道存在一定差异，所占比例为10%～90%[18]。多项指南和共识肯定了GPIs在高危患者中的应用价值[19-21]，2014年美国心脏协会（American Heart Association，AHA）/美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）指南将在术前未充分接受氯吡格雷或替格瑞洛治疗的高危患者PCI中使用GPIs纳为ⅠA类证据[22]。

TIMI 3级血流是血管再通的重要指标。本Meta分析结果显示，试验组患者PCI后TIMI 血流分级为0～2级发生率低于对照组，TIMI 血流分级为3级发生率高于对照组，且试验组患者PCI后CTFC低于对照组，可见在ACS患者PCI中，替罗非班较依替巴肽具有更大的优势。TIMI血流分级与CTFC仅可反映心外膜下冠状动脉充盈情况，为进一步反映心肌微循环灌注情况，本研究纳入了TMPG分级，结果显示，两组患者PCI后TMPG分级比较差异无统计学意义，提示替罗非班与依替巴肽在改善ACS患者PCI后心肌微循环灌注方面可能无差异，由于本研究纳入的RCT文献较少，仍需更多的临床试验支持。相关研究表明，使用GPIs治疗时，血小板功能的抑制程度与PCI患者MACE发生风险相关[23]。本Meta分析结果显示，两组患者术后1 h内、术后6～8 h PCI后血小板聚集抑制率比较差异无统计学意义；试验组患者术后18～24 h PCI后血小板聚集抑制率低于对照组，分析原因可能与替罗非班t1/2较短有关[24]。此外，两组患者PCI后LVEF比较差异无统计学意义，提示替罗非班与依替巴肽在改善ACS患者PCI后心功能上并无差异。

替罗非班与依替巴肽均被证实可对出血及血小板减少症产生影响[25-26]。本Meta分析结果显示，两组患者PCI后出血、MACE发生率比较差异无统计学意义。据统计，GPIs所致的血小板减少症发生率为0.5%～5.6%[21]。在本研究纳入的4篇文献中，两组轻度血小板减少症发生率均为1.17%，仅对照组发生1例重度血小板减少症。另外，本研究绘制报道出血文献发表偏倚的倒漏斗图发现，分布于直线两侧的散点不对称，提示可能存在发表偏倚。

综上所述，与依替巴肽相比，替罗非班可使ACS患者PCI后获得较好的冠状动脉充盈，在改善心肌微循环灌注、心功能、术后8 h内血小板聚集抑制率及安全性方面并无差异。但本研究存在一定局限性：（1）一项基于亚洲人群的多中心研究显示，关于8 757例行PCI的ACS患者使用GPIs的频率，STEMI患者高于NSTEMI、UA患者[27]，但本研究纳入的RCT文献有限，未对不同ACS类型患者进行亚组分析，替罗非班与依替巴肽在不同ACS类型患者中疗效的对比有待考证；（2）药物的给药途径、剂量、时间及是否使用肝素均会对结局指标造成一定影响，但干扰因素较多，不在本研究范围；（3）纳入的高质量文献较少，可能会对结果造成一定影响。

作者贡献：强明敏、高宇勤进行文章的构思与设计，并对文章整体负责、监督管理；强明敏、郝霁萍进行研究的实施与可行性分析；强明敏、刘会会、尹佳进行数据收集、整理、分析；强明敏、郝霁萍、高宇勤进行结果分析与解释；强明敏撰写论文；高宇勤进行论文的修订，负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。