加快药物传递技术开发，打造农药制剂制造强国

2021-02-03冷阳，钱虹

世界农药 2021年1期

关键词：微囊悬浮剂制剂

冷阳，钱虹

(上海肥料农药行业协会，上海 200336)

1 第三代农药制剂技术的兴起和药物传递技术的开发

1.1 第三代农药制剂技术的兴起的时代背景

在世界农药制剂工业发展中，在20世纪40年代末诞生了第一代制剂技术(以粉体和乳油为主)，发展至今，制剂技术领域先后经历了2次重大变革。

⑴ 第一次变革(1962年始至21世纪初)，产生了第二代农药制剂技术

1962年美国海洋生物学家Rachel Carson的著作《寂静的春天》触发了世界环境保护运动，很快波及到农药制剂。国际农药界对制剂技术开展了全面的创新，朝着水基化、超微化、无粉尘、控制释放的方向发展。历经40余年，形成了环境友好农药新剂型的技术系统，即第二代农药制剂技术。

⑵ 第二次变革(始于21世纪初)，催生了第三代农药制剂技术的问世和发展

21世纪以来，第四次工业革命的浪潮不断地对农药制剂技术发起了冲击。拉开序幕的是21世纪初美国加州EPA颁布的一条法令：“2005年10月起，VOC＞20%的农药产品不得进入美国加州市场”。此后，直面农药产品安全/作物安全/环境安全/生态安全/生产安全/施药者安全/食品安全/制剂添加物安全等方面的法令、规定和要求接踵而来。归纳到一条，即农药使用要“减量”，要以“绿色、精准、提效”为目标开展制剂的技术创新。

依靠现有的农药制剂技术已不可能解决这些问题。时代正催生着新一代农药制剂技术的诞生

1.2 不断开发新的药物传递技术是第三代农药制剂技术发展的主线

以研究药物传递技术为主线开发农药制剂新产品，于21世纪初起步，此后获得飞速发展。现已初步形成了一个新技术系统，被称为第三代农药制剂技术。

针对农药活性物向标靶转移的全过程开展研究，第三代农药制剂技术追求的极限目标是⑴ 最高的命中率；⑵ 最合适的载体；⑶ 最少的流失(活性成分和添加物)；⑷ 最小的环境和生态影响。并以此为动力不断开发新的药物传递技术。按照“绿色、安全、减量、增效”等要求，不断实现农药产品的创新。

与以往的制剂技术相比，第三代农药制剂技术在研究思路和方法上发生了重大变化。它立足于社会的需求，从对制剂的剂型研究转变为对药物传递技术的研究和应用，这是世界农药制剂技术领域的一次重大变革，会对农药行业的发展产生深远的影响。

1.3 第三代农药制剂技术的基本特点[1]

分析近10多年来的研究动态，第三代农药制剂技术尚处初级阶段，但其基本特点已见端倪，为⑴目标：开发绿色、生态、安全的农药制剂；⑵ 思路：将过去以分散、润湿、稳定为主线的研究思路，转变为以药物的传递为主线开展研究，不断研发新的药物传导技术(New delivery technology)；⑶ 重点：由偏重新剂型的研发转为对制剂组分的选优；⑷ 组合创新：与高新技术相结合，引入新材料、新成果，开展多专业合作，如膜技术、纳米材料、数字化控制技术等；⑸ 评价体系：将对制剂的风险评价列入其安全评价体系；⑹ 项目设置：以提高制剂某种性能的条形项目为主开展研究，例如：提高药效、低VOC、控制释放、防飘移、防淋溶和迁移等。

目前已经取得一些新的技术成果，而低VOC乳油和控制释放技术成果斐然，引起了人们的关注。

1.4 三代制剂技术相互共融，引领世界农药制剂科技的发展

第三代农药制剂技术是第一、第二代制剂技术的延伸和提升。它们相互融合，必将构成适应时代要求的、完整的农药制剂技术体系。

第一、第二代制剂技术是按剂型分块布局的，形成的是系统的剂型技术。它的目标为制得优秀的合格品，常称为块状技术项目。目前全球农药生产、技术、管理、标准等都是以剂型技术为基础构建的。

第三代农药制剂技术是要打造性能优越的产品，常为条状技术项目。在形成的成果中往往含有共性关键技术，能拉动相关的其他产品、剂型或其他领域技术的提升(如安全的液体制剂、控释、防药物飘移和悬浮制剂技术提升等)。

把一、二、三代制剂技术融合起来开发出一流制剂技术、一流制剂产品，在这方面一些跨国公司、某些国内企业和制剂研发的先行者已经捷足先登，近年来在许多重点领域获得了引人注目的成绩，获得了一系列关键技术和阶段性成果，并上市了一批世界一流的制剂产品。

2 第三代制剂技术在若干领域的研发动态、关键技术或成果

2.1 绿色乳油配方体系的研究[1]

传统乳油的溶剂体系和乳化剂匹配体系已不能满足当前农药制剂安全、绿色的要求，需要研制出VOC含量低，对环境、生态安全的绿色乳油产品，这是第三代农药制剂技术最主要的开发目标之一。2005年 10月美国加州出台法规，要求农药制剂产品中VOC含量低于20%。绿色乳油配方体系已成为世界农药研究的热点。

只有通过对新配方体系构架的基础研究，才能在设置上获得关键的核心技术。

新配方体系的成分以植物源材料和新型绿色溶剂为主，目前有2个系统取得一定的成果。

⑴ 共溶剂系统

通过筛选研究溶剂组合，已开发了一批高安全性能的乳油产品。共溶剂组合具有多种性能，如能改善溶解性能，提高制剂稳定性，使制剂具有低VOC、低刺激、防结晶等特性。

例如2个除草剂复配的高含量乳油(表1)，其共溶剂体系抑制了制剂结晶，显著提高了制剂的稳定性。

表1 2个除草剂复配的高含量乳油组成

⑵ 共溶剂-助剂系统

在共溶剂系统的基础上又筛选了一些表面活性剂，加入体系中作为系统的组分之一。此系统中的表面活性剂充当了3个角色：溶剂、乳化剂和喷施助剂，其显著增加了乳油的安全性和药效。例如，某一杀螨剂和某一杀虫剂的乳油配方(表2、表3)。

表2 某一杀螨剂的乳油配方(各成分含量为质量百分比)

2.2 “中国式”飞防用制剂的研究[2]

近几年在我国热度高和发展快的农田飞防用小型无人机，与欧美普遍使用的植保飞防器械不同，使用的药剂也不同。我国小型无人机农田飞防作业在国际上无先例，目前处于无序状态。

发展小型无人机农田飞防是一项系统工程，需要机械、计算机、植保、气象、农药制剂、安全、空管、农药监管等多个专业密切合作，进行组合创新。

超低容量喷施剂的配套是无人机农田飞防最迫切需要解决的关键技术之一。当前试用较多的农药制剂产品有悬浮剂、微乳剂、可溶液剂、可分散油悬浮剂、油悬浮剂、水分散粒剂等，它们与传统的UL不同，无FAO标准可套用。将这些剂型制剂改为飞防制剂实质就是把超低容量喷施技术由简单的油基药液改为复杂的水基药液喷施，这就需要针对一系列关键技术开展基础研究和应用研究，主要有：

⑴ 规避高浓度施药(超出常规100倍或以上)所致风险的研究

规避施用高浓度药液所致风险可采取的措施有提高制剂分散度，防止施药不均引发药害；筛选助剂，避免使用高浓度下具有植物毒性的助剂；规避原乳油、悬乳剂(SE)、悬浮剂(SC)使用高挥发性有机物和这些挥发性有机物的替代，及施药过程中公共安全问题的研究。

⑵ 规避药液雾滴飘移所致的风险

分类研究各种水基药液喷出后的形状和粒径的变化及沉降的路径，建立一系列影响因子与结果的数字化模型。主要影响因子有无人机飞行高度和速度、风向和风速、气温和湿度、药液喷出的起始速度和粒径以及药液的表面张力、黏度、比重和挥发性等。

⑶ 研究剂型和配方

研究开发可低稀释倍数或直接喷施使用的制剂。

⑷ 研发专用和通用的桶混助剂

已研究的专用和通用的桶混助剂有①乳化油系列；②高分子溶液系列：分为天然高分子(如瓜尔胶等)和合成高分子2类；③混合系列；④微囊系列；⑤特种用途的助剂，如发酵所得的生物农药与化学农药桶混助剂等。

⑸ 建立标准体系

除超低容量液剂(UL)制剂外，应用其他剂型制剂进行飞防，需要建立相应的标准规范和产品标准等，例如对黏度、稀释稳定性(国外为稀释 20倍的稳定性)、挥发性(雾滴失重率)、雾滴粒径和闪点等原有技术指标进行修改或增订。

2.3 控制释放制剂技术

控制释放制剂分为缓释制剂和控制释放制剂 2种，可用于不同的用途(表4)。

表4 控制释放制剂种类及用途

目前，微囊制剂能够控制释放有效成分，是21世纪以来在全球快速发展的制剂。到2018年在我国登记的微囊悬浮剂243个，是2008年(23个)的10倍多。然而，登记后没有投产的产品多；在销售的产品中，用于防治地下害虫的微囊化种衣剂多，进行大田防治的产品极少。

在我国农药制剂技术领域中，控制释放技术和超长效缓释技术与国际水平差距最大。研发和开发一系列关键技术是今后我国在农药制剂方面的重要发展方向。

2.3.1 快速释放技术

快速释放是控制释放的一种，控制释放技术是的基础，只有掌握了释放的快慢节奏才能实现控制释放，其中最典型的是高含量薄壳微囊包覆技术。其主要技术路线和关键技术如下。

⑴ 含量高(500 g/L左右)，不含溶剂、薄壳微囊悬浮剂工艺(囊材通常占制剂重的1%以下)，此制剂施用后见效快，与乳油相当。

其关键技术：①冷、热储和经时条件下不破囊；②抗结晶析出技术，需通过4个周期以上冻融试验；③高电解质条件下薄壳微囊包覆技术；④制剂减黏技术。

适用这一技术的有二甲戊灵、氟乐灵、甲草胺、野麦畏、高效氯氟氰菊酯、毒死蜱等低熔点、大田使用的农药产品。

⑵ 研究开发高含量(75%左右)微囊水分散粒剂的生产工艺，开发出经济规模的连续化成囊工艺和连续化喷雾造粒工艺。

适用这一技术的有毒死蜱、高效氯氟氰菊酯等大田用药。

2.3.2 预设条件下快速释放技术[1]

⑴ 田间施用后快速释放的微囊制备

制备微囊的关键技术：把微囊材料设计成对pH敏感的类反渗透膜，把制剂按材料要求设置成微酸或微碱性，囊内药物不能透过囊膜外溢，保持了制剂稳定。施药稀释恢复中性后，药物快速释放。

⑵ 微碱性条件下释放技术

用该方法特别适合将防治鳞翅目害虫的杀虫剂制成微囊悬浮剂(CS)。甜菜夜蛾、棉铃虫、玉米螟等鳞翅目害虫幼虫的消化道呈碱性。此种微囊悬浮剂进入这些害虫的消化道后，在碱性条件下释放出有效成分，而发挥作用。若在制剂中定向添加诱食剂，其防治效果会更好。

此种微囊悬浮剂的制备关键技术：对囊材进行结构修饰，嵌入遇碱易水解的基团(如酯键)，制剂遇碱后囊中药物破囊而出。

⑶ 微酸性条件下释放技术

可进行种子处理或田间茎叶喷施的一些杀虫剂适合被制备为这类制剂。田间喷施前，视虫情发生的轻重将喷施药液调至pH 4-6，喷施在茎叶上的药液因水分蒸发而浓缩，酸性增加，药物迅速从囊中释放出来。

制备关键技术：对囊材进行结构修饰，嵌入易遇酸水解的基团(如低聚乙缩醛基团)、使制剂遇酸后囊中药物破囊而出。

2.3.3 在水中不释放的技术

一些农药品种药效高，但对水生生物高毒，这限制了其在水田的应用。而这一技术的开发给这些农药品种带来了水田应用的可能，带来了巨大的市场空间。

其关键技术为⑴ 约 1/10水相与农药原药油相混合得油包水体系，以此体系为囊芯物来制备微囊悬浮剂。⑵ 按渗透平衡和使用要求在囊中和囊外水相中，加入渗透压调节剂(如盐、醇等)，使制剂在储存期内囊外渗透压大于囊内，制剂保持稳定。施用后，药剂黏附在植物表面，由于囊外的水相蒸发，在囊内水分的推动下破囊而出。掉入水中的药剂，由于囊外渗透压大于囊内，故能长时间储存于囊内，而下沉到水底污泥中致降解。

图1 渗透膜原理

2.3.4 超长效缓释技术与海洋防污涂料

2.3.4.1 海洋污染和防污涂料

⑴ 海洋防腐市场巨大

海洋生物污损一直是困扰海运和海洋产业的难题。全球每年为此所付出的花费约达2 000亿美元。在船舶寿命缩短的同时，全球每年不仅增加28%的燃油消耗，还将会带来额外2.5亿t的二氧化碳排放。

海洋污染分为以下2类：①污染生物，例如霉菌和酵母菌，以及细菌、藻类和蓝藻等；②硬污染生物，例如藤壶、虾和管状蠕虫等。

⑵ 海洋防污涂料

目前使用海洋防污涂料仍为主要防治途径，要求防污药物在漆膜中超长效缓释，与涂料使用寿命相同。

传统的海洋涂料中添加三丁基锡(TBT)、滴滴涕(DDT) 等杀生剂以达到防污的效果。21世纪以来，随着《斯德哥尔摩公约》(POPs公约)和《国际控制船舶有害防污底系统公约》(AFS公约)的生效，DDT、TBT等防污涂料已逐步退出市场。

⑶ 新杀生剂品种

10多年来该领域一直在寻找新的杀生剂品种，其中超高效新型杀菌剂4,5-二氯-2-辛基-4-异噻唑啉-3-酮(ZORONE2000，DCOIT)是国际公认的替代品种之一。此产品纯品为白色粉末，熔点：42 ℃，易溶于芳香烃溶剂，难溶于水。大鼠经口LD50＞2 800 mg/kg，灭生活性极高，有效成分为1.0 mg/kg时，灭藻率达90%以上。此物质可通过水解、光降解和生物降解很快分解，无积累效应，对海洋环境非常安全，曾获1996年美国绿色化学奖(“US EPA Green Chemistry Challenge Award”)。

2.3.4.2 海洋防污涂料中 DCOIT微囊缓释传递技术研发

⑴ 药物传递过程

图2 海洋防污涂料中药物传递过程

跨国公司在制取药物微囊并加入到涂料中的技术，已取得近产业化的成果，并获多项专利保护。

⑵ 对药物传递的基本技术要求

表5 对海洋防污涂料中所用DCOIT微囊的技术要求

图3 微囊剂喷施到作物表面后活性物迅速随囊内盐水破囊释放

⑶ 关键技术

①双壁包封技术

双壁系统提供外壳强度，以尽量减少涂料配方和喷漆过程中的胶囊损坏。囊壁的特性是通过调整两壁材料的厚度来实现的，以保证在芳香烃溶剂中的稳定性和DCOIT在海水里扩散的平衡。

②内壁材料

分别选取丙烯酸聚合物、芳香多异氰酸酯的界面反应产物、三聚氰胺甲醛“MF”或明胶-阿拉伯胶等，以显著改善对芳香烃溶剂的稳定性。

③外壁材料

外壁材料选取亲水材料改性的尿素-酚醛聚合物、PVA-尿素-间苯二酚-甲醛(URF)共聚物和 PVA-尿素-间苯二酚-丁醛(URG)共聚物等，实现了既提供外壳强度，又在壳内提供额外的亲水性，以促进DCOIT在水环境中的扩散。

④配套技术

配套技术包括掺杂剂技术和释放推进剂技术。

掺杂剂技术是指在封装过程中向囊壁材料的结构中加入了一种掺杂剂(某种水溶性树脂)，以促进DCOIT在水环境中的扩散。

释放推进剂技术是使制剂中有效成分能达到预定目标的释放速率，必要时在囊芯物中添加某些亲水性的溶剂，以推进药物向水环境中释放。

2.3.5 非微塑囊壳材料的研究

非微塑囊壳材料的研究是微囊制剂重要的发展方向，目前尚处于起步阶段，已取得显著进展的有高分子硅材料包覆，化学改性的天然高分子材料，发酵产物作包覆物。

目前主要用于制作缓释和长效缓释制剂，用于控制释放技术尚未见重大突破。

⑴ 聚烷基硅氧烷(简称聚硅氧烷)作囊壁

世界农药界早在20世纪末已开展研究，并在欧洲建有中试装置，试生产多年。近年来，整体水平有了极大提高。目前用此法制得的 CS产品主要为缓释制剂，如卫生用药等。

⑵ 以二氧化硅凝胶作囊壁材料

囊材与其大自然原有的形态相近，是当前研究的热点，已获不少成果。囊材的原材料主要为烷氧基硅氧烷(如四甲氧基硅烷和四乙氧基硅烷)，在油相囊芯物乳化液的油水界面通过原位聚合作用(无机溶胶－凝胶聚合)而形成微胶囊。对农药制剂微囊的囊壳，还进一步开展了对囊壳外表面进行化学修饰的研究。

目前微囊的国际水平已达到：粒径0.1～10 µm;囊材占囊重量比＜5%；囊体占制备液重量比可达50%以上；游离率＜2%。

⑶ 化学改性的天然高分子材料

明胶、阿拉伯胶、淀粉、海藻类等天然生物材料直接用于制备微囊悬浮剂后，产品的储存稳定性难以达标，需进行化学改进。例如，天然淀粉(囊壁材料)通过凝聚法成囊后，再以含烯键的单体进行淀粉接枝共聚(如醋酸乙烯等)，制得一系列菊酯类杀虫剂的微囊悬浮剂。在田间施用后，微囊悬浮剂迅速释放活性成分，具有很好的效果。这方面取得的研发成果较多，其中许多产品有望很快能够产业化。

⑷ 发酵产物作包覆物

用真菌细胞，如某些酵母菌的细胞壁作囊材来制备微囊制剂的技术开发已在世界农药界启动。此外，用环糊精、硅铝酸盐等天然材料作吸附载体来制备粉/粒体微囊制剂，其技术障碍较少，最先获得了产业化。其包覆对象主要是信息素、植物刺激素、植物精油、特种保鲜剂等，用于超长效缓释。

2.4 纳米材料制剂技术[2]

在20世纪末，多个国家对将纳米材料技术用于农药制剂进行了大量的研究，并开始应用。

经过20多年的研究发现：⑴ 无机纳米材料具有量子尺寸效应和宏观量子隧道效应，而纳米级的有机农药活性物没有此特性；⑵ 液体农药不具有固定的表面(除液晶态)，在达到纳米级后只有有限的尺寸效应(如传统的微乳剂)，不具有典型纳米材料所具有的量子尺寸效应和表面效应。

研究纳米级农药制剂要选准切入点。目前国外对纳米农药制剂的研究主要集中在以下3个方面：

⑴ 熔点高、难溶(水及一般溶剂中)的固体农药原药的制剂，尤其是水基化制剂。

例如模拟纳米材料的制作方法，将某些难溶的固体农药用特殊的配方，制得可分散液剂(DC)。这种特殊的DC，在田头用水稀释时，农药活性物即成纳米状悬浮在喷施的药液中。

⑵ 纳米级微囊(快速释放型)的研究和开发。

⑶ 直接使用具某种生物活性的非农药纳米材料或以之作载体(或组分)来改善现有的农药制剂的性能。

例如，将TiO2纳米悬浮液添加到农药微囊的囊心中，以此来改善诸如阿维菌素等农药微囊剂光稳定性。又如将纳米银制成母料，掺入纺织品中，作为防腐剂以抑制细菌、藻类、真菌和霉菌，及其引起的气味、外观和材质恶化(该产品在美国已进入登记提案公布征求意见阶段)。

2.5 活体微生物农药制剂技术[2]

活体微生物农药制剂技术是微生物农药发展的主要技术瓶颈之一。活体微生物农药制剂技术将成为农药制剂研发的热点之一。

目前可用作农药的活体微生物主要为木霉菌等真菌；芽孢杆菌、假单胞菌等细菌；多角体病毒、颗粒体病毒等病毒。活体微生物农药制剂的主要剂型有可湿粉剂、粒剂、悬浮剂和水分散粒剂等。此农药制剂开发难点主要在于母药的成分复杂，把活体微生物(孢子)、培养基和其排泄物等都作为活性物组份进行制备制剂。对该制剂研发的重点是延长其货架寿命(真菌类和细菌类制剂)。

开发活体微生物农药制剂的关键技术有以下几点：⑴ 通过农药制剂配方技术，优化活体微生物休眠条件(水分、pH及专用稳定剂等)，延长制剂货架寿命；⑵ 经筛选引入碳源、氮源和展着剂等，增强活体微生物萌发和定植能力，增加药效；⑶ 解决活体微生物、培养基及功能性组份等共存于一个配方体系中的制剂稳定性问题；⑷ 建立常用助剂与活体微生物相容性数据库。

目前我国与国际水平差距最大的是木霉菌制剂，突出表现在保质期内剂型的经时稳定性差。例如可湿性粉剂，现国内一般的技术水平制备的产品储存3个月后，制剂中活孢子数量由最初的2～3亿个/g下降到约8万个/g。针对微生物农药制剂普遍存在的此类问题，迫切需要多个专业合作和攻关才能解决。

2.6 悬浮剂技术提升

悬浮制剂包括悬浮剂(SC)、种子处理悬浮剂(FS)、悬乳剂(SE)、可分散油悬浮剂(OD)等，是环境友好农药制剂中最主要的剂型产品群。近年来，按照提效、精准和绿色的要求，正在开展全面技术提升，主要表现在以下4个方面：

⑴ 全面提升生产流程的制造精度

早在10年前，一些跨国公司已实施了生产线的工艺技术升级，使产品的粒度分布达到D50：0.5～1 μm、D90：5～6 μm，显著地提高了产品药效和抗风险能力。提升要点有①主设备提升为珠磨机，使用0.6～0.8 m/m或0.25～0.3 m/m磨珠，密封腔内压提升到1.5～2 Bar；②配置更稳定的物料流速控制设施，如使用速度可调的螺杆泵(使用隔膜泵需匹配压力缓冲器)；③热平衡设计扩大到全流程：保持全流程料温在 30 ℃以下，并能应对特殊需要将料温控制在25 ℃以下；控制进入流程的冷媒温度在-5 ℃以下；革除在投料釜和产品配制釜现普遍使用的乳化均质机，改用分散均质机；④实现全流程清洁生产：投料釜改造；流变剂配制通过合理设计进入生产流程，清洁进料；自配色浆系统；粉体投料的清洁化改进。

⑵ 连续化悬浮剂智能生产线的推广

⑶ 添加成分制成特定剂型进入悬浮剂，显著提高产品的使用性能，例如悬浮剂+油基添加物的水乳剂(EW)、微囊悬浮剂等

⑷ 微生物农药悬浮制剂水平的提升

例如将微生物活体(孢子)吸附在增效的油基添加物EW乳化膜上，将碳源、氮源引入悬浮剂系统等。