影响农药产品使用价值和寿命的因素分析

2021-02-03申继忠

世界农药 2021年1期

关键词：原药药害杀虫剂

申继忠

(上海艾农国际贸易有限公司，上海 200122)

不论是新农药开发，还是老产品的生产和商业化，费用都在逐年增加。同时，由于人们对农药对人类健康和环境安全的要求日渐提高，农药产品被淘汰的速度也在加快。因此，无论是开发新产品还是老产品的生产和销售都应该首先关注产品的预期使用价值和寿命。

影响一个产品是否能成功使用或寿命长短的因素非常多，本文仅从产品本身特性即技术层面予以分析。非技术因素，尤其是政策因素或政治或经济因素等非技术因素不在本文讨论之列。

本文讨论的影响因素贯穿化合物开发之初直至在田间应用以后各个环节。

1 原药(化合物)和制剂的理化性质

理化性质是农药登记资料要求中产品化学资料的重要组成部分。农药原药(化合物)理化性质决定农药的很多特性，如可加工特性、持效性、毒性、环境行为和归宿等。而这些特性显然是影响农药登记主管部门做出批准或拒绝一个农药产品登记所必须考虑的重要因素。如澳大利亚撤销低分子量2,4-滴酯类除草剂的登记就是因为此类产品(挥发性强)容易产生飘逸污染或药害。美国发生的麦草畏飘逸污染造成非抗麦草畏大豆的药害问题也与麦草畏本身的易挥发性(蒸气压：1.67 mPa，25 ℃)有密切关系(表 1)[1]。

在相同产品登记申请中，原药和制剂的理化性质分别是进行原药和制剂等同性认定的重要依据。制剂的理化性质随制剂类型不同所要求的理化项目也不同，制剂的某些重要理化性质也决定登记是否能够获得批准的主要因素。

表1 农药化合物的部分理化性质及其重要性

制剂理化性质包括制剂自身性质和与制剂类型(使用要求)相关的性质(润湿性、分散型、乳液稳定性等)。与产品使用技术相关的理化指标是否符合产品标准(国际或国内标准)的要求是决定产品能否获得登记的重要因素。不符合产品标准要求的产品被视为不合格产品，当然不能予以登记。制剂本身具有的一些理化性质也是影响登记的重要因素。如酸碱度(或pH)、爆炸性、氧化/还原性、固体制剂的可燃性、液体制剂的闪点等与产品安全性密切相关的性质也是确认产品是否符合登记要求的重要因素。

2 原药和制剂中的杂质和相关杂质

杂质包括生产过程副产物、生产原料携带杂质、未反应原料、中间体、溶剂残余物、意外杂质(交叉污染物)、原药或制剂储存过程中新产生的杂质等。

杂质的重要性表现在它们与原药和制剂产品的毒性和安全性、原药加工性能等有关，是原药和制剂的重要质量指标。国际组织和国家管理机构要求原药和制剂的登记申请者提供相关信息。

因此，相关杂质是指与产品的有效成分相比毒害更大的杂质，包括公认的毒害物质等，或者对产品有不利影响的其他杂质如水分、物理杂质等。

中国《农药登记资料要求》将相关杂质定义为，与农药有效成分相比，农药产品在生产或储存过程中所含有、或产生的对人类和环境具有明显的毒害，或对适用作物产生药害，或引起农产品污染，或影响农药产品质量稳定性，或引起其他不良影响的杂质。

粮农组织和世卫组织的农药标准联席会议(JMPS)将农药相关杂质明确区分为如下3类：

⑴ 农药生产和贮存过程中的副产物(By-products)：与有效成分相比，对健康或环境毒害更重，对被处理植物产生药害，在可食作物上形成污点，影响农药的稳定性，或造成任何其他不利影响。

⑵ 水：如果能够对农药的稳定性造成不利影响或影响生产符合标准的制剂时，也被作为相关杂质对待(如水分对二嗪磷原药降解影响明显)。

⑶ 原药/母药(TC/TK)中的不溶物(Insoluble material)：如果导致加工的制剂堵塞滤网/喷嘴或者导致湿筛试验失败，也被作为相关杂质，如原药中的丙酮不溶物、水不溶物或乙酸乙酯不溶物等。

如澳大利亚农药兽药管理局(APVMA)将常见公认的有害物质(如二噁英、亚硝基化合物等)列入清单作为相关杂质予以限量要求。就在2020年9月3日，APVMA又发布通知要求2,4-滴原药登记持有人保证 2,4-滴原药中二噁英及二噁英类似物的毒(性)当量不超过以2,4-滴酸计的十亿分之一，即1 g 2,4-滴酸中17种多氯代二苯并二噁英(PCDDs)和多氯代二苯并呋喃(PCDFs)的总量不超过1 ng。

农药登记常要求原药五批次全分析报告、杂质(相关杂质)的安全说明书(MSDS)、标样、分析方法、毒理学数据(试验数据和非-试验数据)。这足以说明相关杂质的重要性。

为了控制杂质和相关杂质满足相关标准要求，需要在原药生产和制剂加工中选择高品质的原材料和最佳的生产工艺，避免或尽可能降低杂质的产生。例如，欧盟控制某些溶剂在原药中的残留，这就需要尽量不在生产中使用这些溶剂。也要避免使用一些已知高毒害的原材料。

3 加工助剂的选择

欧盟于2019年出台不可接受助剂的草案清单[2,3]。欧盟确定不可接受助剂清单的标准如下：⑴ 其残留可能对人或动物健康或对地下水和环境造成危害；⑵ 其使用能对人或动物健康或对地下水和环境造成危害。

美国环保署(EAP)对农药产品中的 371个惰性组分进行风险评价并给出适当的降低风险措施。经过评价，EPA决定将 72种惰性组分从允许使用的371种惰性组分中去除，因为请愿者认为这些物质有害(EPA考虑到公众评论后于2014年10月做出这一决定)。目前可以在EPA网站查询剩余的惰性组分名单，不在名单内的助剂不可以使用[4]。

与美国类似，加拿大也有允许使用助剂名单[5]。其他国家如黎巴嫩紧跟美国助剂管理，不允许使用美国EPA禁用的助剂，印尼等国也纷纷禁限用某些助剂[6]。

4 选择合适的农药剂型

农药化合物的理化性质是决定其可加工剂型的主要因素，如农药在水中和有机溶剂中的溶解度、熔点、挥发性、纯度(特殊杂质)等。农药本身的作用方式也对剂型选择有所要求，适合的制剂才能充分发挥其效用。

不同农药剂型的优缺点(效果、环保、使用)非常清晰。如果可能，尽量把农药产品开发为水基环保型制剂，这有利于延长产品寿命。乳油等污染严重的剂型已被我国限用。拟出口的产品要注意选择国际上流行的剂型和浓度(浓度表达方式需特别留意)，以便于申请国外的相同产品登记。目前出口登记中经常遇到含量表示不同(如液体制剂的质量百分比和浓度百分比)的相同有效成分和剂型的产品，因难与国外产品“完全相同”而遭遇障碍。要么是对方国家不认可(国内登记的浓度表示不同于国外的“相同产品”)，要么是中国海关出口受阻(如出口声明的浓度表示不同于登记的)。农业部最近出台的“专供农药出口登记”问题。

5 毒性(毒害)及内分泌干扰作用[7,8]

农药母体化合物以及代谢产物之急性毒性、亚慢性和慢性毒性对产品登记和产品寿命的影响至关重要。许多产品由此遭到禁限用：⑴ 多数国家禁用WHO I、II级急性毒性的农药。⑵ 百草枯被35个国家禁用(包括巴西)。⑶ 毒死蜱因神经毒性屡遭责难(如在美国)。泰国本计划从2020年6月1日起禁用毒死蜱和百草枯，但是泰国农民在2020年8月向政府请愿要求允许继续使用毒死蜱和百草枯(因为找不到同样便宜的替代品)。⑷ 2,4-滴也因毒性被某些国家禁用。⑸ 草甘膦因致癌毒性被多个国家和地区禁用。⑹ 啶氧菌酯、氟虫腈因代谢物毒性而遭欧盟禁用。⑺ 欧盟不批准具致癌、致基因突变或生殖毒性(“CMR”)的农药。⑻ 中国禁用和限用多种持久性和高毒农药品种。⑼ 农药制剂使用中的健康风险评估至关重要(因具有健康风险，丙硫菌唑在欧美和中国，草铵膦在法国，氯菊酯在加拿大被禁用或限用)。使用中的健康风险评估也体现在中国新颁布的农药登记资料要求中。

因毒性被列入PIC名单也是影响产品登记的重要因素。列入PIC名单的化合物是已经被2个或2个以上的缔约国禁用或严格限制使用的农药和工业化学品，禁限用的原因是对健康或环境有毒害，被缔约国大会决定实行PIC程序。其中农药包括具有严重毒害的制剂产品。最新名单包括51种化合物，其中35个是农药(包括3个极危险的制剂)，16个是工业化学品(表2)。2017年10月举行的化学品评审委员会(CRC)第十三届会议，决定将乙草胺推荐给缔约方大会列入PIC名单。

近年来内分泌干扰物的管制被欧美所重视。对内分泌干扰物有以下定义：⑴ WHO对内分泌干扰物的定义：改变内分泌系统功能并因此对完整有机体(intact organism)或其后代(progeny)，或(亚)群引起健康损害的外源物质或混合物。欧盟采用 WHO的定义，不批准内分泌干扰物登记申请。根据 WHO的定义，欧盟确定26种农药具有内分泌干扰作用(但尚未最后确定为内分泌干扰物)：2,4-滴、8-羟基喹啉、啶酰菌胺、氯氰菊酯、甜菜安、咪唑菌酮、氟虫双酰胺、异菌脲、环草啶、马拉硫磷、代森锰锌、代森锰、代森联、腈菌唑、噁草酮、二甲戊灵、炔苯酰草胺、螺螨酯、戊唑醇、吡喃草酮、四氟醚唑、甲基硫菌灵、福美双、三甲苯草酮、氟胺磺隆、福美锌。⑵ 美国 EPA对内分泌干扰物的定义：对维持体内平衡并调节生殖、发育、行为等过程的天然激素的合成、释放、转运、代谢、结合、效应及消除具有干扰作用的外源物质。

表2 2017年PIC清单中的农药化合物或制剂产品

6 环境归宿(代谢/降解/残留和持久性)

农药在环境中的行为(代谢、降解)和归宿是评价农药环境安全性的重要因素，也是决定农药能否被登记的重要因素。

农药一旦进入环境，就要经历如下各种分解过程：⑴ 暴露于阳光 (光解)；⑵ 暴露于水 (水解)；⑶ 与其他化学物接触 (氧化和还原反应)；⑷ 微生物降解(细菌、真菌和其他微生物)；⑸ 在植物和动物体内的降解 (代谢)。

农药在环境中的归宿与农药化合物的理化性质关系密切，表3列出了可用于预测(影响)农药环境归宿的某些理化特性。

表3 与农药环境归宿有关的理化性质

代谢物的毒性和生态毒性引起了关注。啶氧菌酯(picoxystrobin)因其代谢产物 IN-H8612具有致畸变和细胞遗传毒性风险，从2018年11月30日起被欧盟禁用。氟虫腈也因为本身和代谢物毒性问题几年前被禁用。

登记资料要求中常有代谢产物毒性的内容。

农药在环境中的持久性也是影响其登记能否获得批准的重要因素。欧盟对农药持久性的定义：⑴ 非常持久(vP)：降解半衰期在淡水中＞60 d，在淤泥中＞180 d，旱土壤中＞180 d；⑵ 持久(P): 降解半衰期在淡水中＞40 d，在淤泥中＞120 d，旱土壤中＞120 d；⑶ 非常易于生物浓缩(vB)：生物浓缩系数(BCF)＞5 000 L/kg；⑷ 可生物浓缩(B)：BCF＞2 000 L/kg。

鉴于此，欧盟不批准持久性有机污染物(“POP”)的登记，不批准具有持久性、生物累积性、毒性(“PBT”)或高持久性、生物累积性物质(“vPvB”)的登记。印尼不批准降解半衰期超过3个月的产品登记申请。

长残留农药被列入持久性有机污染物(POP)名单中。

依据持久性有机污染物(POPs)斯德哥尔摩公约，因持久性被禁限用的农药：禁用的有艾氏剂、氯丹、开蓬、狄氏剂、异狄氏剂、七氯、六氯苯、β-六氯环己烷、林丹、α-六氯环己烷、灭蚁灵、五氯苯、五氯酚及其盐和酯、硫丹原药及其相关异构体、毒杀芬；限用的是滴滴涕(卫生)。

农药登记后，在使用过程中还可能不断发生新问题，如使用不当或其他原因会出现残留(毒)问题。这些问题也会影响农药产品的继续使用(使用寿命)。如下事例值得引以为戒：⑴ 2017年3月：因欧盟将稻米中的三环唑MRL从1 mg/kg降低至0.01 mg/kg，导致柬埔寨出口欧盟大米受阻，因此柬埔寨拟停止使用该产品。⑵ 印度稻米出口欧盟和美国也遭受同样问题。为此陶氏要求欧盟修改三环唑MRL为1 mg/kg，要求美国改为3 mg/kg (2014年6月11日获美国EPA批准)。三环唑在欧美均无登记。⑶ 欧美、巴西、澳大利亚也发生因柑橘中多菌灵的残留引起出口被拒的事件。欧盟和美国均未批准多菌灵用于柑橘，因此残留违法。欧盟规定橙汁中多菌灵MRL为0.2 mg/kg；美国MRL为0.01 mg/kg；巴西因橙汁遭美拒绝而禁止柑橘树使用多菌灵；澳大利亚2010年禁止将多菌灵用于核果、草皮和其他包括柑橘的作物；中国出口美国的柑橘罐头曾遭退货，国内呼吁禁用之。⑷ 欧盟禁用造成地下水污染的农药(地下水中残留超过0.1 mg/kg者，如莠去津)。

7 农药的生态毒性(保护蜜蜂)[9-11]

农药的生态毒性(如对蜂、鸟、鱼、蚕、蚯蚓等陆地和水生野生生物的毒性)越来越受重视，尤其是对对作物生产具有重要作用的传粉昆虫如蜜蜂的毒害作用备受关注。

近几年欧美等一些发达国家对新烟碱类杀虫剂的蜜蜂毒性问题进行了深入研究，普遍认为这类杀虫剂的某些产品对蜜蜂具有高危害性，限用和禁用的措施纷纷出台。根据美国蜜蜂毒性分类(表4)可以看出新烟碱类杀虫剂的一些品种确实属于极高毒级别(表 5)。

Mitchell E A D等调查分析了全球198个蜜蜂样品。在75%的样品中发现至少1种新烟碱类化合物(啶虫脒、噻虫胺、吡虫啉、噻虫啉和噻虫嗪)，45%的样品中发现2种或2种以上此类化合物，在10%的样品中发现4种或5种此类化合物。这表明全球范围内蜜蜂的食物遭到新烟碱类杀虫剂污染。新烟碱类杀虫剂和其他农药的共同暴露会对传粉者构成危害。需要说明的是，检测到的浓度低于MRLs [平均值±标准差=(1.8±0.56) μg/g]。可见这类杀虫剂对蜜蜂污染之普遍。

表4 美国EPA对农药的蜜蜂毒性分类和标签要求

表5 部分新烟碱类杀虫剂对蜜蜂的毒性和持久性

美国部分州禁用了新烟碱类杀虫剂。马里兰州州长Larry Hogan宣布，他将在没有其签字的情况下允许立法(S.B. 198/H.B. 211)生效，从2018年1月1日起禁用含有新烟碱杀虫剂的农药。该州成为美国第一个禁用此类农药的州。康尼狄格州在一周后紧跟着实行类似禁令。2019年5月美国EPA禁用了12个新烟碱类杀虫剂，允许登记证持有公司使用这些产品到2020年。然而2020年1月美国EPA又宣布作为过渡措施，这些产品可以继续在美国使用(同时加强防范措施)。

欧盟禁用了新烟碱杀虫剂。禁用的产品有噻虫胺、吡虫啉和噻虫嗪(在所有室外作物上的使用)。法国在2018年9月1日起全面禁用新烟碱类杀虫剂，包括啶虫脒、噻虫胺、吡虫啉、噻虫啉、噻虫嗪、烯啶虫胺和呋虫胺7种产品。

2012年加拿大害物防治管理局(PMRA)宣布对噻虫胺、吡虫啉和噻虫嗪3种杀虫剂对传粉昆虫的安全性进行评价。评审结果和再评价决议于2017年年底公布。美加两国在此方面继续合作。根据加拿大卫生部2020年1月16日的更新，目前这些工作还没有结束。

巴西明确不再允许吡虫啉和噻虫嗪登记申请。印度也不允许登记对蜜蜂有毒的农药产品。

8 药效、药害、作用方式和作用机理、作用谱和选择性

药效高低是影响农药产品市场接受度和使用寿命的决定性因素之一。发挥药效控制有害生物是农药产品的根本使命，因此明确产品的药效和影响药效的各种因素，并能通过适当的施用技术充分发挥产品效用是农药产品开发的最终目的。

衡量一个产品的药效需要考虑很多方面，与农药的药效有关的重要因素包括⑴ 产品的专一性和广谱性；⑵ 产品对植物渗透性和内吸性；⑶ 杀菌剂的保护和治疗作用；⑷ 杀虫剂的触杀、胃毒、熏蒸作用；⑸ 除草剂的触杀和内吸传导性；⑹ 单位面积使用量；⑺ 持效期长短；⑻ 需要施用的次数；⑼ 使用方式和方法；⑽ 剂型之优劣等。

农药药害是指农药对作物造成暂时和长期伤害的能力。无论是杀虫剂、杀菌剂和除草剂都可能对作物造成不同程度的药害。因此在衡量农药产品药效的同时也要衡量其可能造成的药害。有些产品药效显著，药害也同样严重，其登记和使用必然受到影响。

为了扩大某些除草剂的适用范围，不得不使用安全剂。例如解草酮(benoxacor)作为氯代酰胺类除草剂的安全剂，在正常和不利环境条件下，能增加玉米对异丙甲草胺的耐药性。除草剂最易产生药害。了解除草剂的选择性(灭生性除草剂、选择性除草剂)有利于避免药害。除草剂的吸收和传导特性需要特别关注，它影响药效、药害和使用方法。除草剂对下茬敏感作物的药害不容忽视(莠去津对小麦、大豆)。

一般杀虫剂和杀菌剂使用不当也会产生药害，或者本身对某些敏感作物易产生药害(如高粱对敌百虫敏感)。

建议农药混合使用之前，要进行相容性试验，包括物理相容性和药害评价。

影响药害的因素，除农药化合物本身特性之外，还需要考虑助剂，剂型，使用方式，使用时期，剂量，环境条件如温度、湿度和光照等因素的影响。

多数国家要求在药效试验的同时进行药害观察，并提供药害资料供登记评审。

农药作用方式(mode of action)和作用机制(mechanism of pesticide action)原本是两个不同的概念。但是现在多被视为等同，对这两个概念不加区分。而且作用方式一词使用更加广泛。如杀菌剂的作用方式有保护性、治疗性或兼而有之；杀虫剂作用方式有触杀、胃毒、熏蒸等；而除草剂作用方式包括触杀、内吸等。而作用机制多指农药作用于靶标生物所引起的深层的生化和生理变化(作用位点及其变化)。

杀虫剂(包括杀螨剂)、杀菌剂和除草剂抗性行动委员会(即IRAC、FRAC和HRAC)分别对这几类农药作用方式进行了分组。这里的作用方式就是混合使用作用方式和作用机制而不加区分。因此，作用机制一词逐渐被作用方式所取代。

农药的作用谱和选择性也是影响农药使用和市场价值的重要因素。作用谱指一种农药活性成分能够杀死或控制的有害生物的种类。如除草剂可以杀死多种杂草，有的仅对禾本科杂草有效，有的仅对阔叶杂草有效，有的则对两者都有效。

化学杀虫剂和杀菌剂往往对多种害虫或病原菌有效，但是有效程度和防治谱多寡不同。但是一些生物农药如苏云金杆菌、白僵菌和绿僵菌等则具有高度的专一性。

农药的选择性多是指农药在靶标生物和非靶标生物之间的作用差异。有时也用于描述某种农药对不同靶生物之间的作用差异。

选择性强的农药如某些杀虫剂不会影响有益昆虫的安全，因此容易被接受。选择性差的所谓广谱的杀虫剂则会杀死有益昆虫如天敌昆虫等。农药的选择性有利有弊，如何科学利用是产品开发必须考虑的。比如前面提到的新烟碱类杀虫剂，因为对蜜蜂高毒备受诟病。有些品种就可以通过改变使用方式(如种子处理)来尽量避免或减轻对蜜蜂的伤害。

9 抗性发展趋势和预防措施[12,13]

有害生物会慢慢对农药产生抗性，这是不可避免的事实。因此，跨国公司在开发上市新化合物的同时就准备好了延缓或预防抗性的措施，如与其他不同作用方式的产品混合使用或轮换使用，规定一个生长季最多使用次数等。澳大利亚、美国等农药主管部门要求在标签上标明抗性预防措施。

前述抗性行动委员会的作用方式分类对指导农药使用，延缓抗性产生具有重要意义。

在农药抗性产生的生态条件中，环境因素和生物因素之间的相互作用是永恒的。农药抗性发展的因素主要有⑴ 生物因素：有害生物的生命周期；种群繁殖速率；有害生物的遗传学特性。⑵ 行为因素(害虫)：拒食、躲避、隐藏在叶面下等。⑶ 操作因素：即管理有害生物种群的人为活动(农药使用剂量、次数和方法等)，这些活动与前面的因素相结合。控制这些操作因素可以改变选择压力，并对抗性管理十分重要。多次连续使用易产生抗性，低剂量连续使用易诱导产生抗性。⑷ 农药本身的特点：单一作用位点的农药容易出现抗性，多作用位点农药不易产生抗性(如多位点保护性杀菌剂代森锰锌等)。

杀虫剂、杀菌剂和除草剂抗性机理研究是制定克服抗性措施的基础。目前的研究已有很多，基本明确了杀虫剂、杀菌剂和除草剂的一般抗性机理(表6)。

目前研究和实践发现，最容易产生抗性的杀菌剂类别主要包括⑴ 苯并咪唑类(包括多菌灵、甲基硫菌灵、噻菌灵、苯菌灵)；⑵ 苯基酰胺类(包括甲霜灵、恶霜灵)；⑶ 甲氧基丙烯酸酯类(包括嘧菌酯、醚菌酯、吡唑嘧菌酯、肟菌酯、噁唑菌酮等)；⑷ 抗生素类(包括硫酸链霉素、井冈霉素、春雷霉素等)。

表6 农药抗性机理

中等抗性风险的药剂类别主要包括⑴ 甾醇生物合成抑制剂类(例如三唑酮、烯唑醇、戊唑醇、苯醚甲环唑、丙环唑、氟硅唑、咪鲜胺、十三吗啉等)；⑵ 腐霉利、异菌脲、乙烯菌核利、嘧霉胺、嘧菌环胺、霜脲氰、烯酰吗啉等。

植保国际澳大利亚将除草剂抗性风险分为两类，HRAC中A组和B组除草剂属于高抗风险除草剂，而C, D, F, G, H I, J, K, L, M, N, Q和Z组除草剂都是中等抗性风险除草剂。

不同类别除草剂的抗性风险见表7。

欲详细了解各类农药的抗性风险，可参考抗性行动委员会的抗性风险分类。

10 农药登记审批标准[14-16]

10.1 欧盟原药审批标准(Regulation (EC) No 1107/2009)

欧盟原药审批健康标准：⑴ 应建立每日允许摄入量(ADI)、可接受的操作暴露水平(AOEL)、急性参考剂量(ARfD)、安全系数应在100以上，如果有特别的如发育神经毒性或免疫作用，应考虑扩大安全系数；⑵ 活性物质、安全剂、增效剂根据更高级遗传毒性试验结果评估不属于 1-2级诱变物质；⑶活性物质、安全剂、增效剂根据致癌试验结果评估不属于1-2级致癌物；⑷ 活性物质、安全剂、增效剂根据生殖毒性试验结果评估不属于1-2级生殖毒性物质；⑸ 活性物质、安全剂、增效剂根据相关数据信息评估不可能导致人类不良反应的内分泌干扰性。

表7 常见除草剂产品的抗性风险

欧盟原药审批环境标准和生态毒理标准：⑴ 活性物质、安全剂、增效剂属于持久性有机污染物(POPs，即持久、生物富集、长距离环境输送)的化合物不得批准；⑵ 活性物质、安全剂、增效剂被认为是 PBT(持久、生物富集和有毒)的化合物不得批准；⑶ 活性物质、安全剂、增效剂的生态风险评价结果可被接受的才能被批准；⑷ 活性物质、安全剂、增效剂对非靶生物无内分泌干扰作用；⑸ 活性物质、安全剂、增效剂对蜜蜂不得有不可接受的危害；⑹ 活性物质、安全剂、增效剂在地下水中的残留量可被接受。

2020年4月17日，欧盟向WTO发布否决代森锰锌和溴苯腈原药续展的通报。被否决的根据就是原药审批标准[14]。

代森锰锌被禁用的理由是⑴ 根据化学品分类、标签和包装(CLP)标准，代森锰锌被列为生殖毒性1B类别；⑵ 在番茄、马铃薯、谷物和葡萄上施用的非膳食暴露值高于参考值；⑶ 研究表明，代森锰锌具有内分泌干扰特性。

溴苯腈被禁用的理由是⑴ 同行评议过程中，溴苯腈的危害分类由生殖毒性 2类修改为生殖毒性1B；⑵ 对代表性用途的评估不能排除对儿童的风险；⑶ 对野生哺乳动物存在较高的膳食暴露风险；⑷ 由于缺乏相关数据，消费者风险评估和水生生物风险评估无法完成。

10.2 欧盟制剂审批标准(Regulation (EC) No 1107/2009 )

符合以下标准的制剂产品才被批准登记：⑴ 以Regulation (EC) No. 1107/2009之附录I中获得批准的原药作为有效成分；⑵ 确认产品(制剂)的良好药效；⑶ 对作物或其产品无不良影响；⑷ 对脊椎动物不会产生痛苦，并无需采取必要的处置；⑸ 对人或动物健康不会直接或间接产生不良影响；⑹ 对地下水无不良影响；⑺ 对环境无不良影响(包括消长和分布，特别包括对饮用水和地下水的污染，及有关对非标生物的影响)。

11 农药被淘汰的标准

随着人们对农药安全性的要求日益提高，农药禁用和限用的事情时常发生。因此，了解农药被禁用或限用的原因对于预测产品的未来寿命也很重要。

11.1 2016年欧盟农药黑名单[17]

欧洲绿色和平组织的Lar Neumeister于2016年发表了欧盟农药黑名单。通过一个集合多种因子(包括对哺乳动物的毒性、环境毒性和环境归宿)的加权积分系统对500种农药有效成分进行了积分，其中209种农药活性成分被列入黑名单，占欧盟所有授权农药的40%左右(表8)。在这些农药中，173种农药至少具有1个类别的高毒性，它们符合黑名单截止标准条件。在这173个农药中，35个活性成分符合至少1个健康截止标准，62活性成分至少符合选定的6个环境标准中的2个，还有76个活性成分符合卫生和环境截止标准。这173个活性成分再加上积分较高的36个活性物质正好是总数209个被列入黑名单的活性成分。

表8 影响农药积分的各种因子

续表8

其中 36个获得最高积分的农药化合物列入表9。这36个有效成分可能最容易遭到淘汰。

表9 具有最高积分的36种农药有效成分名单

11.2 欧盟农药替代标准

欧盟农药新法规 Regulation(EC)No. 1107/2009附录Ⅱ第4部分中列出7个替代标准，只要一个有效成分符合这7个标准中的1个，则会被列入“替代产品名录”。这7个标准为⑴ 在有效成分、使用分类的群组中，该有效成分的 ADI、ARfD或 AOEL显著低于多数已批准的有效成分；⑵ 满足被视为PBT(持久性、生物富集和毒性)物质标准中的2个(例如持久和生物富集或生物富集和有毒等)；⑶ 综合考虑有效成分的内在负面影响特性(如发育神经毒性或免疫毒性等)，以及使用和接触方式等，仍然可能引起担忧，例如对地下水存在很高的潜在风险，甚至需要非常严格的风险管理措施(例如采用广泛的个人防护设备或需要充分大的缓冲区)；⑷ 含有显著比例的非活性异构体；⑸ 按照(EC) No.1272/2008条款的规定，其被划分为或将被划分为致癌物类别1A或1B (如果该有效成分根据1107/2009法规附录Ⅱ 3.6.3部分的标准没有被排除)；⑹ 按照(EC) No.1272/2008条款的规定，其被划分为或将被划分为生殖毒性类别1A 或 1B (如果该物质根据 1107/2009法规附录Ⅱ3.6.4部分的标准没有被排除)；⑺ 假如根据欧盟或其他国际同意的试验准则的评估资料，或由官方评估的其他可以得到的资料或信息，该物质被认为具有干扰内分泌的特性，从而可能对人类产生不利影响(如果该物质根据1107/2009法规附录Ⅱ 3.6.5部分的标准没有被排除)。

2015年欧盟列出了可替代农药名单，包括77个农药化合物，其中包括一些热点或大宗产品如环丙唑醇、苯醚甲环唑、氟环唑、草铵膦、高效氯氟氰菊酯、烟嘧磺隆和噻虫啉等。这就意味着，一旦有了可替代这些产品的更好的产品，则将撤销这些产品的使用。需要注意的是，目前已被列入替代名单草案中并不表示立即被禁用或限用。这一点不同于有效成分续展被否决的情形。

近年来，世界各地农药禁限用时有发生，如2020年土耳其先后2次公告禁用甲基毒死蜱、百菌清、联苯菊酯等25种农药。印度也拟禁用27种农药品种，而且罗列了各个农药品种被禁用的原因(表10)[18]。虽然反对声一片，但受影响最大的公司联磷(UPL)的股价还是应声而跌。欧盟和其他国家的某些农药品种的禁用信息也不断出现。禁限用的原因不外乎上述影响农药使用价值和寿命的各种因素，印度禁用27种农药的原因(表10)充分说明了。