西多福韦治疗重症腺病毒肺炎患儿1例

杨学绘

作者单位： 510760 广州市，广州开发区医院药学部

世界卫生组织资料显示，2016年肺炎造成92万5岁以下儿童死亡，其中98%来自发展中国家。肺炎也是当前我国5岁以下儿童死亡的主要原因之一，其中绝大部分儿童肺炎为社区获得性肺炎(CAP)。CAP中重症难治性支原体肺炎和腺病毒肺炎等遗留的气道闭塞，是造成儿童患慢性气道疾病、影响生命质量的重要原因。呼吸道病毒是婴幼儿乃至学龄前期CAP的常见病原体。常见的呼吸道病毒包括呼吸道合胞病毒、流感病毒、腺病毒、副流感病毒和鼻病毒等。腺病毒是引起上呼吸道或下呼吸道、胃肠道或结膜的轻度感染的DNA病毒，是幼儿发热性疾病的重要原因，常与上呼吸道综合征相关，如咽炎或鼻炎，也可引起肺炎。而腺病毒引起胃肠道、眼科、泌尿生殖系统、神经系统和播散性疾病少见。腺病毒感染主要在冬春季流行，易在幼儿园、学校和军营新兵中暴发流行。主要临床症状有发热、咳嗽、气喘等，89.64%与61.04%的患儿存在肺部湿啰音与肺部哮鸣音。大多数腺病毒疾病是自限性，尽管致死性感染可发生在免疫受损的宿主中，偶尔也可发生在健康的儿童和成人中。腺病毒感染在新生儿和免疫功能低下的宿主中可能致命，但在健康儿童和成人中很少。抗病毒治疗通常是针对有严重腺病毒感染的患者，其中大多数患者免疫功能低下。西多福韦是最常用于治疗腺病毒感染的抗病毒药物，但严重的肾毒性是一种主要的剂量限制性毒性，且在儿童中使用的安全性尚未确定。现将1例重症腺病毒肺炎患儿的治疗过程报道如下。

1 病例资料

治疗经过：患儿入院后，完善相关检查，2019年3月3日入院后给予注射用伏立康唑(0.2 g,每12小时1次)抗真菌治疗，予帕拉米韦氯化钠注射液(0.6 g，每天1次)抗病毒治疗，患儿氧合差，氧分压低，呼吸窘迫予无创呼吸机维持呼吸循环。患儿肝功能异常，予多烯磷脂酰胆碱注射液(465 mg，每12小时1次)、异甘草酸镁注射液(200 mg静脉滴注,每天1次)及注射用还原型谷胱甘肽(1.8 g静脉注射,每天1次)护肝治疗；给予丙戊酸钠(800 mg，每12小时1次)预防癫痫治疗；予氨溴索(30 mg,每天1次)化痰治疗；予白蛋白(10 g，每天1次)加强营养支持治疗。2019年3月4日，患儿神志昏迷，气管插管接呼吸机辅助通气，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及少量干湿啰音，加用哌拉西林钠舒巴坦钠(4.5 g，每8小时1次)抗感染治疗，甲泼尼龙琥珀酸钠(40 mg,每天1次)及免疫球蛋白注射剂(20 g，每天1次)调节免疫治疗。2019年3月5日患儿肺泡灌洗液病原筛查出腺病毒，结合患儿起病过程及病情特点，停用伏立康唑，给予西多福韦5 mg/kg每周1次×2+丙磺舒抗病毒治疗，患儿重症肺炎，需要保持气道通畅，引流痰液，予气管切开术，患儿有低热，G试验+细菌内毒素测定(20190304):1-3-β-D葡聚糖590.20 ↑ pg/ml，继续目前抗感染、抗病毒治疗。2019年3月6日，患儿重症肺炎，严重ARDS，氧合指数低下，继续予俯卧位通气改善通气；患儿近期容量正平衡状态，肝功能异常，经保肝治疗后转氨酶较前稍有下降，予以严格限制入量，停用异甘草酸镁，加用呋塞米利尿消肿。2019年3月8日，目前腺病毒诊断明确，给予停用帕拉米韦抗感染治疗方案。2019年3月12日患儿复查腺病毒滴度，病毒滴度较前明显下降，继续予西多福韦+丙磺舒抗病毒治疗。2019年3月13日，患儿仍有发热，最高体温38.7 ℃，目前腺病毒肺炎诊断明确，腺病毒感染已导致多器官损伤，慎用有心脏毒性、肝脏毒性、中枢毒性的药物。2019年3月18日，患儿脱机后心率快，呼吸困难，继续呼吸机辅助呼吸，复查肺部CT，感染相关指标较前进行性下降，抗感染治疗方案同前，皮疹较前好转，停用氯雷他定片。2019年3月19日，患儿已5 d无发热，双肺感染，双肺胸腔少量积液，较前好转，感染相关指标较前下降。2019年3月21日，患儿目前神志清楚，脱机后氧合可，自主咳痰能力可，予拔除气管套管。2019年3月23日，患儿拔除气管套管后呼吸、氧合情况可，目前生命体征平稳，停用静脉用药物，加强营养支持治疗，病情稳定联系急诊病房，转普通病房进一步治疗；因病情需要，继续留置现有管道。2019年3月26日，患儿无发热，生命体征平稳，腺病毒感染所致的重症肺炎，经积极抗病毒等治疗后病情较前明显改善，但前期复查腺病毒滴度仍明显高于正常值，予西多福韦+丙磺舒抗病毒治疗，注意动态复查肝肾功能等情况。2019年3月27日，患儿予西多福韦+丙磺舒抗病毒治疗后背部、双下肢出现红色皮疹，考虑药物过敏反应，继续予地塞米松抗过敏治疗，同时加用氯雷他定对症治疗。2019年3月29日，患儿已无发热，生命体征稳定，办理出院，嘱注意休息，合理饮食，注意神经及功能锻炼，康复治疗，定期监测肺功能、肝功能，不适随诊。

2 讨 论

患儿入院诊断为“重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征、缺血缺氧性脑病、急性肝损伤”的14岁女青少年，9 d前无明显诱因出现发热，最高温达39 ℃，伴有寒战、头晕、恶心、呕吐，至当地诊所就诊，考虑“流感”，予以“奥司他韦”及其他对症支持治疗，病情未见好转，反而出现加重的现象，半天前患儿出现四肢抽搐、僵直。起病急，病情进展较快，发热，CT示双肺感染，相关辅助检查示肝损伤，患儿一般情况差，呼吸窘迫。根据《儿童社区获得性肺炎诊疗规范2019年版》[1]及《流行性感染诊疗方案2018年版》[2]，结合患儿发病特点及病情，入院后给予经验性抗感染、抗真菌、抗病毒及对症支持治疗，3月5日患儿肺泡灌洗液筛查出腺病毒。对于腺病毒感染，目前尚无特效抗病毒药物，对于重症腺病毒感染，可应用激素及丙种球蛋白等治疗。Lynch等[3]对于腺病毒流行病学新型血清型的全球传播及治疗和预防进展中提及由于缺乏前瞻性随即对照试验，目前尚无抗病毒药物被批准用于治疗腺病毒感染。对于重症腺病毒感染的患者，西多福韦属于首选治疗药物。西多福韦是一种抑制DNA聚合酶的胞嘧啶核苷酸类似物，在目前可用的抗病毒药物中对腺病毒具有最大的体外活性且是优选的治疗药物。西多福韦只能静脉给药，给药方案一般为5 mg/kg,每1～2周1次或1 mg/kg，每周2次。最主要的不良反应为肾毒性，可以生理盐水水化和联用丙磺舒减少肾毒性。但由于西多福韦在18岁以下的儿童尚未有临床资料，安全性尚未能确定。从西多福韦在儿童腺病毒感染中使用的疗效和安全性分析情况如下：

2.1 西多福韦在儿童中的药代动力学特点 西多福韦在成人中口服生物利用度低(<5%)，临床上只有静脉给药制剂，半衰期平均约2.6 h。西多福韦主要经肾小球滤过和肾小管分泌清除，约90%的给药量在尿中以原形排出。西多福韦在血浆中蛋白结合率低于6%，脑脊液浓度低。Caruso等[4]对12例腺病毒感染的患儿给予西多福韦治疗后的药代动力学研究显示：与成人一样，西多福韦通过肾脏清除，根据尿液资料计算的肾清除率与血浆清除率密切相关。与成人的稳态体积分布相似，分别为591 ml/kg和490 ml/kg。与成人的清除率也相似，分别为2.2 ml/(kg·min)和2.5 ml/(kg·min)。但半衰期较成人长，在儿童中半衰期为9.5 h。

2.2 西多福韦在小儿腺病毒感染中的应用 西多福韦主要作用机制是抑制病毒DNA聚合酶，具有体外抗多种病毒的广泛活性。Ganapathi等[5]对波士顿儿童医院16例腺病毒感染使用西多福韦治疗的患儿进行5年回顾性研究，在治疗过程中，对所有相关数据进行回顾，以描述治疗的潜在反应和肾功能不全的发生率，该研究显示，所有腺病毒感染的患儿中，西多福韦在治疗过程中具有较好的安全性和耐受性，大多数患儿的临床表现随着病毒量的减少而得到改善。但存在可逆性肾功能不全的不良反应，一般在治疗过程中肾毒性会上升，但大多数患儿在治疗后肾功能不全能恢复到治疗前的肾功能。故西多福韦在儿童腺病毒感染中的使用安全，且疗效明显。该患儿为14岁女青少年，起病急，病情严重。3月5日肺泡灌洗液病原筛查出腺病毒，患儿入院前出现四肢抽搐、僵直，患儿呼吸急促、氧合低下；双肺呼吸音粗，气管插管呼吸机辅助通气下血样饱和度仍维持在90%左右，血氧饱和度维持不佳，肺部CT显示双肺感染，肝功能辅助检查示ALT 106.0 ↑ U/L，AST 307.0 ↑ U/L，诊断为急性肝损伤，患儿表现为急性呼吸窘迫综合征；感染相关指标升高不明显或正常值范围。根据《儿童腺病毒肺炎诊疗规范2019年》[6]，腺病毒肺炎临床特点为“起病急，反复发热，39 ℃以上，可伴有咳嗽、喘息；呼吸困难多始于病后3～5 d，伴全身中毒，精神萎靡或烦躁，甚至抽搐；重症患儿：面色苍白或发灰，精神萎靡，呼吸困难，心率快，肝脏损伤，意识障碍和肌张力增高等”。结合相关指南及患儿的临床表现可诊断为“重症腺病毒肺炎”，应进行抗病毒治疗，考虑到患者的病情已危及生命，根据查阅的相关文献资料给予西多福韦联合丙磺舒抗病毒治疗[7-8]。

2.3 西多福韦在儿童腺病毒感染中的肾毒性研究 西多福韦在腺病毒感染中虽有明显治疗效果，但由于其肾毒性较严重及普遍，故其在临床中的应用仍有明显的限制性，尤其是在儿童中的使用受到较大的阻碍。Vora等[9]对2007年12月-2015年3月西雅图儿童医院所有通过聚合酶链反应检测到血液中有腺病毒并接受西多福韦治疗的患者，经机构审查委员会批准后，纳入本回顾性研究。每名患者均是2个队列中的1个，新生儿(病毒检测时<28 d的婴儿)或较大的儿童。评估急性肾损伤(AKI)的发病率和死亡数据、腺病毒载量、西多福韦剂量、附加病毒感染和伴发肾毒性药物的存在。该研究显示，在新生儿和年龄较大的儿童中，每周服用3 mg/kg以上的西多福韦患儿肌酐增加较明显；新生儿出现肾功能不全的时间比老年、儿童短；当出现肾功能不全或衰竭时，新生儿和较大儿童的总病死率几乎为90%。故肾毒性仍是西多福韦使用的最大限制，临床上通过高水化，加用丙磺舒，以提高血清浓度和减少尿分泌，被认为是提供一些肾脏保护。该患儿为14岁女青少年，给药前患儿肾功能相关指标均正常，考虑到患儿病情严重，体质量48 kg，给予西多福韦5 mg/kg 每周1次×2+丙磺舒(给予西多福韦前3 h给予2 g；西多福韦滴注后2、8 h分别给予1 g)，给药后第2天患儿的肌酐出现异常，肌酐为103.8 μmol/L↑；给药后第5天复查肌酐已恢复正常，临床表现明显改善。

综上所述，对于重症腺病毒肺炎患儿，西多福韦虽未获得此适应证，但目前是腺病毒抗病毒治疗的主要手段。Yoon等[10]研究显示，西多福韦治疗1例免疫能力强的17岁高三学生腺病毒肺炎患儿，并取得良好的耐受性及治疗效果。该患儿诊断为全身腺病毒感染并发肺炎及肠胃炎，并给予西多福韦(5 mg/kg，每周1次)，西多福韦酯给药24 h后，发热消退，其他临床症状也迅速好转；实验室的检查正常化程度有明显改善。此外，在后续的实验室检查中，西多福韦未发现肾功能异常。因此，西多福韦可能是预防非免疫受损患者的疾病进展的重要治疗选择，尽管其存在肾毒性。CAP或结肠炎患者应接受腺病毒感染检测，并在发现后尽早给予适当治疗。

3 小 结

该患儿为重症腺病毒肺炎的儿童，由于病情急，出现急性呼窘迫综合征、急性肝损伤、合并细菌性的感染性休克，而对腺病毒感染肺炎的患者目前无明确治疗药物，根据相关文献及治疗指南显示，西多福韦是目前腺病毒抗病毒治疗的重要手段，虽其肾毒性及安全性在儿童中仍有争议及限制，但在重症腺病毒感染的患儿中仍是一种主要治疗手段[11-13]。另外，在选择药物治疗的过程中，应充分评估患者的病情、药物选择(包括药代动力学、不良反应、疗效等)、药物使用过程中的药学监护内容等，认识到循证医学的重要性，通过循证医学证据维护患者的合理用药。