基于文献分析的欧龙马滴剂儿童国内给药方案调查

沈剑文 闫晶超 陈念祖

（复旦大学附属眼耳鼻喉科医院药剂科 上海 200031）

欧龙马滴剂是一种分泌物化解药，由欧龙胆、报春花、酸模、洋接骨木、马鞭草5种植物组成的复方制剂，被批准用于急性鼻窦炎（含慢性鼻窦炎急性发作），在我国属于中成药管理范畴。有研究报道，欧龙马滴剂还可促进机体水合作用及分泌物稀化，提高黏膜纤毛摆动频率，加速机体分泌物化解等［1-2］，因此还超适应证用于中耳炎等疾病。该药品在国内说明书仅有成人用法，而无儿童专用剂型和规格，药品说明书也没有针对儿童使用的用药方案，但因其剂型为口服滴剂，给药方便，在耳鼻喉科儿童患者中作为分泌物化解药应用较为广泛［3］。本文对该药品在儿童患者中使用的相关文献进行检索分析，并探讨该药品在我国实际使用情况，为临床使用和评价单位提供参考。

资料和方法

纳入标准（1）研究类型：包括随机对照试验和非随机对照试验。（2）研究对象：15岁以下使用欧龙马滴剂的国内儿童患者。（3）结局指标：有效性评估包括鼻黏膜充血水肿、鼻塞、嗅觉减退以及流涕等观察指标。

排除标准（1）重复发表的文献；（2）欧龙马滴剂成人使用的文献；（3）会议摘要或无法获取全文的文献。

检索方法计算机检索中国期刊全文数据库、中文科技期刊全文数据库、万方数据库和中国生物医学文献等数据库，对国内2005年1月1日至2020年6月30日期间所有公开发行的医药期刊报道的有关欧龙马滴剂的中文文献进行统计。检索采用主题词和自由词结合的方式，关键词包括“欧龙马”、“仙璐贝”、“婴幼儿”、“儿童”。

文献筛选和资料提取由2名研究者分别检索并阅读全文，如遇分歧，讨论或咨询更高年资的药师决定。采取Excel表格对最终纳入的文献进行资料提取，提取内容包括作者、研究类型、病例数、患者年龄、干预和对照措施、结局指标、结论。

分析方法对文献报道的患者诊断、年龄、用量、给药途径、疗程、合并用药等方面进行汇总分析，以探讨欧龙马滴剂的临床用药特点。

结 果

文献描述及质量评价共检索到文献95篇，最终纳入15岁以下儿童病例文献29篇，总病例数为3 774例，其中使用欧龙马滴剂作为观察组或对照组的病例共计2 587例。纳入的文献包括前瞻性研究27项，回顾性研究2项。前瞻性研究中随机对照研究25项，非随机对照研究2项，随机对照研究中仅1项研究提及使用单盲法，其他未提及是否采用盲法。

患儿年龄分布本文统计的文献报道中，使用欧龙马滴剂的儿童平均年龄为7.8岁（单篇文献报告的平均年龄×病例数/29篇文献的总病例数），使用最多的儿童年龄为7～8岁，其次为5～6岁，最小的用药年龄为42天［4］，文献报道的平均年龄分布见图1。

图1 欧龙马滴剂使用儿童年龄分布图Fig 1 Age distribution of thechildren using Sinupret drops

诊断分布情况欧龙马滴剂被批准的适应证为急性鼻窦炎或慢性鼻窦炎急性发作。而由文献统计可知，在儿童患者中，该药品除了用于急、慢性鼻窦炎等鼻部疾病，还超适应证用于鼻后滴综合征和分泌性中耳炎（表1）。

欧龙马滴剂的用法用量欧龙马滴剂的给药方式均为口服，由于儿童的年龄差异较大，文献报道的欧龙马滴剂的儿童用量各异。其中包括两大类：（1）完全参照成人剂量口服［5-9］，即用法为第 1～5天，一次100滴（约6.2 mL）；第6～10天，一次50滴（约3.1 mL）；一日3次。（2）针对儿童减量口服。分为以下几种：按年龄段调整给药［3-4，10-21］（图 2）；按体重调整给药［22-25］（图 3），按说明书推荐剂量减半服用［2，26-30］。

表1 欧龙马滴剂在儿童实际使用中的诊断分布Tab 1 Diagnostic distribution of Sinupret drops in children cases

在按儿童年龄进行剂量调整的方案中，一般分为2～3个年龄段给药，大多选取6～7岁作为剂量转折点（图2）。

表2 欧龙马滴剂应用在儿童的总体有效率和药品不良反应发生率Tab 2 The overall efficiency as well as incidence rate of ADR of Sinupret drops in children

图2 欧龙马滴剂按儿童年龄段减量用药方案Fig 2 Adjusted dosage regimen of Sinupret drops according to children"s ages

按体重给药治疗方案分为按体重比例给药［22-23］和按体重分段给药［24-25］两种情况。沈琴等［23］和申玲等［22］提出了以 0.3 mL·kg-1·d-1和 0.45 mL·kg-1·d-1的儿童给药方案，在剂量推算中需要注意不得超过说明书的最大日剂量。王明星等［24］和温莉等［25］均以25 kg作为剂量转折点，给予25 kg以上患儿4.65 mL/d，25 kg以下患儿2.79 mL/d（图3）。

欧龙马滴剂的有效率和不良反应发生率欧龙马滴剂单用或合用治疗鼻窦疾病的有效率和药品不良反应发生率见表3；治疗分泌性中耳炎的有效率和药品不良反应发生率见表4。有效率范围为文献中报道的各种症状缓解或治愈的总体有效率。

图3 欧龙马滴剂按儿童体重调整给药方案Fig 3 Adjusted dosage regimen of Sinupret drops according to children"s weight

表3 欧龙马滴剂治疗鼻窦疾病总体有效率和药品不良反应发生率范围Tab 3 The overall efficency as well as incidence rate of ADR of Sinupret drops in the treatment of sinus diseases in children

共有 6 篇文献［3，13-16，21］对欧龙马滴剂作为试验组或对照组单用于儿童的不良反应发生率进行了报道，不良反应发生率范围为0～11.3%，主要表现为胃肠道不良反应，其中恶心呕吐16例，胃痛4例，腹泻5例，另有肝功能异常3例，皮疹2例，过敏反应和头晕各1例。

欧龙马滴剂在儿童中应用的疗程欧龙马滴剂因疾病不同，治疗疗程也不尽相同。慢性鼻窦炎疗程最长，平均疗程为46.6天；其次为分泌性中耳炎，平均疗程23.3天；急性鼻窦炎和鼻后滴综合征疗程相对较短，平均疗程分布为11.5天和12.0天。不同诊断欧龙马滴剂疗程见图4。

表4 欧龙马滴剂治疗分泌性中耳炎的有效率和药品不良反应发生率Tab 4 The overall effectivity aswell as incidencerate of ADR of Sinupret drops in the treatment of secretory otitis media

图4 欧龙马滴剂在儿童中的应用疗程Fig 4 The treatment courseof Sinupret drops in children

讨 论

目前欧龙马滴剂作为分泌物化解药，除了应用于说明书批准的急、慢性鼻窦炎，还超说明书应用于鼻后滴漏综合征以及分泌性中耳炎的治疗。本研究纳入的文献显示，欧龙马滴剂单用治疗鼻窦疾病的总体有效率为80.0%～94.5%。鼻后滴漏综合征通常是由急、慢性鼻窦炎引起的分泌物倒流至鼻后和咽喉部，甚至反流入声门或气管，导致以咳嗽为主要表现的综合征。因此根据该疾病的发病原因，超适应证使用欧龙马滴剂治疗具有合理性。分泌性中耳炎是耳鼻喉科的常见疾病，在儿童中发病率较高，表现为中耳积液和听力下降，听力下降可对儿童言语和心理发育造成影响，但目前对儿童分泌性中耳炎尚无特效药物［24］。本次纳入的研究中，欧龙马滴剂单药治疗分泌性中耳炎的有效率为72.4%～84.0%，作为联合用药的有效率为68.9%～95.3%，提示联合欧龙马滴剂可能有助于改善分泌性中耳炎的症状，这与Son等［31］的研究结果较为一致。但由于相关研究数量较少，缺乏来自于高质量的随机对照研究的证据，尚无法证实欧龙马滴剂超适应证用药的有效性。

按成人全剂量使用的给药方案中［5-9］，患儿年龄为4个月至15岁，年龄范围差距较大，且未对不良反应情况进行报道，其药品不良反应风险不容忽视。在减量的给药方案中，按年龄或体重分段给药方案计算相对复杂，如按体重比例给药的2个用药方案中［22-23］，不仅要确保正确计算，还要根据体重比例及时改变，更新给药剂量，并要注意推算剂量不得超过说明书规定的最大剂量。由表2可见，各类不同疗程的方案，有效率范围和药品不良反应发生率的范围有部分重叠，相对而言剂量减半的方式更简单易行，且不易出现剂量推算的错误。

文献报道的欧龙马滴剂单用的药品不良反应发生率范围为0～11.3%，主要表现为胃肠道反应［3，14-16，19］，与说明书提到的可引起“轻度的胃肠道不适”表述一致。有3例肝功能异常，其中2例为轻度异常［16］，另有疗程为3个月的高剂量组发生肝毒性1例［14］，提示该不良反应可能与剂量、疗程有关。肝毒性在说明书的不良反应内容中虽未体现，但在注意事项中提出“肝病患者禁用”，需要引起重视，建议医师在患儿服用欧龙马滴剂前仔细询问过敏史［29］以及肝功能情况，长期用药需要复查肝功能。

根据鼻窦炎治疗指南，慢性鼻窦炎的治疗往往需要多药联合的长程治疗［32］。本次研究发现欧龙马滴剂的儿童联合用药方案中，口服抗菌药物占比较高，包括阿奇霉素［26，29］、克拉霉素［10］、阿莫西林［6］、头孢 克洛［11］、头 孢呋辛［12，24，28］、头孢克肟［4］等。由于欧龙马滴剂中含有19%的酒精，导致该药品与头孢呋辛［33］、拉氧头孢［34］可存在相互作用，即使减量仍可能引起儿童双硫仑样反应。因此合并用药时还需要注意给药顺序，尽量在口服头孢菌素治疗结束后再开始欧龙马滴剂的治疗［4］，一旦出现皮疹等过敏症状须及时停药。目前已经有医院在信息系统中设置提醒，以避免患者欧龙马滴剂与抗菌药物同时合用［35］。由于慢性鼻窦炎病程往往大于3个月，其疗程较长，其中黏液促排剂一般被推荐使用至少4周［36-37］，因此需要进一步明确该药品与其他儿童用药是否存在潜在的药物相互作用，以提示用药风险，并加强用药教育。

本文首次对国内欧龙马滴剂的儿童使用情况通过文献分析的方法进行了探讨，了解到国内欧龙马滴剂儿童给药方案复杂多样，未能形成统一规范。本研究发现剂量减半的方案与其他减量方案相比，操作相对简单易行，不易出现推算错误。由于该药物含有19%的乙醇，需要加强用药教育或警示，禁止联合使用存在相互作用的拉氧头孢等抗菌药物。欧龙马滴剂对于小儿分泌性中耳炎疗效评估还需要纳入更多的高质量的随机对照研究，明确该药品的适应证，规范该药物的给药方案，尤其在低龄婴幼儿的应用中，需要加强获益和风险评估。

作者贡献声明沈剑文 数据采集，统计分析，论文撰写。闫晶超 文献查阅，研究设计。陈念祖论文修订。

利益冲突声明所有作者均声明不存在利益冲突。