阿替普酶溶栓与尿激酶溶栓治疗急性脑梗死的临床效果

张媛媛 武晓芳

[摘要] 目的 比較急性期脑梗死患者行阿替普酶（rt-Pa）溶栓和行尿激酶溶栓治疗的效果及安全性。 方法 回顾性收集2019年7月至2020年9月就诊于亳州市人民医院并行静脉溶栓治疗的122例急性脑梗死患者的临床资料，rt-Pa组行rt-Pa溶栓治疗的患者92例，尿激酶组行尿激酶溶栓治疗的患者30例。比较两组患者的一般资料、溶栓后疗效、并发症等。 结果 一般资料：两组的年龄、性别比例、基线美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、高血压比例、糖尿病比例、基线收缩压、基线血糖、到院至用药时间（DNT）比较，差异无统计学意义（P>0.05）;尿激酶组患者的发病至到院时间长于rt-Pa组，差异有统计学意义（P<0.05）。溶栓后疗效：溶栓后即刻、溶栓后24 h、溶栓后7 d两组的NIHSS评分及死亡率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;rt-Pa组有效率为76.09%，尿激酶组有效率为73.33%，组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。溶栓后并发症：rt-Pa组出现2例并发颅内出血，尿激酶组无颅内出血病例;rt-Pa组较尿激酶组其他系统出血比例高，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 对于急性期脑梗死，尿激酶溶栓治疗与rt-Pa溶栓治疗同样有效，可改善患者临床症状，且尿激酶溶栓的安全性不低于rt-Pa，尿激酶可于临床推广应用。

[关键词] 急性期脑梗死;阿替普酶;尿激酶;溶栓

[中图分类号] R743.3          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）34-0035-04

[Abstract] Objective To compare the efficacy and safety of thrombolytic therapy with alteplase and urokinase in patients with acute cerebral infarction（ACI）. Methods The clinical data of 122 ACI patients treated with intravenous thrombolysis in Bozhou People′s Hospital from July 2019 to September 2020 were collected retrospectively，including 92 patients in rt-Pa group and 30 patients in urokinase group. The general data，curative effect and complications after thrombolysis were compared between the two groups. Results General data：there were no significant differences in age，gender ratio， baseline score of National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）， proportion of patients with hypertension， proportion of patients with diabetes，baseline systolic blood pressure， baseline blood glucose and Door to Needle Time（DNT） between the two groups（P>0.05）. The time from onset to hospital arrival in urokinase group was longer than that in rt-Pa group， with statistically significant difference（P<0.05）. Efficacy after thrombolysis：There were no significant differences in NIHSS score and mortality between the two groups immediately，24 h and 7 days after thrombolysis（P>0.05）. The effective rates of rt-Pa group and urokinase group were 76.09% and 73.33%， respectively， with no significant differences between the two groups（P>0.05）. Complications after thrombolysis：intracranial hemorrhage occurred in 2 cases in rt-Pa group，but no intracranial hemorrhage occurred in urokinase group. Compared with urokinase group，rt-Pa group had higher bleeding rate in other systems， with statistically significant difference（P<0.05）. Conclusion Retrospective analysis shows that thrombolytic therapy with urokinase is as effective as thrombolytic therapy with rt-Pa for ACI， which can improve patients′ clinical symptoms. The safety of thrombolytic therapy with urokinase is not lower than that with rt-Pa，and urokinase can be widely used in clinic.

[Key words] Acute cerebral infarction; Alteplase; Urokinase; Thrombolysis

急性脑梗死是指各种脑血管病变所致脑部血液供应障碍，导致局部脑组织缺血、缺氧性环死，而迅速出现相应神经功能缺损的一类临床综合征，占我国脑卒中的69.6%～70.8%[1]。卒中具有发病急、进展快、致残率及致死率高的特点，对患者的健康和生命安全造成极大威胁[2-3]。静脉溶栓治疗是急性脑梗死的主要治疗手段之一。临床上常用的静脉溶栓药物包括阿替普酶（Recombinant human tissue plasminogen activatorfor，rt-Pa）和尿激酶，rt-Pa属于第二代溶栓药物，理论上不增加全身纤溶亢进，但价格昂贵，限制了其在基层医院中的临床应用。尿激酶是一种活性蛋白质，提取主体为健康人新鲜尿液，具有无抗原性，且价格相对低廉。为进一步探讨两种溶栓药物的疗效及安全性，本研究通过回顾性分析亳州市人民医院神经内科行静脉溶栓的122例急性脑梗死患者，对比两种药物的临床疗效，为推广尿激酶在临床中应用提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取2019年7月至2020年9月就诊于亳州市人民医院的122例急性脑梗死患者为研究对象，将发病4.5 h内接受rt-Pa溶栓的92例患者纳入rt-Pa组，发病6 h内接受尿激酶溶栓的30例患者纳入尿激酶组。纳入标准符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[4]中溶栓适应证标准：①年龄：rt-Pa组≥18岁，尿激酶组18～80岁;②发病时间：rt-Pa组4.5 h内，尿激酶组6 h内;③急性脑梗死，神经功能缺损症状持续超过1 h不缓解，且NHISS评分≥4分;④头颅CT检查无出血灶，无责任病灶，无早期大面积梗死的影像学征象，如大脑中动脉高密度征，灰白质分界不清，病变区周围脑沟脑室变窄或消失、病变区密度略减低。排除标准参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[4]溶栓排除标准：①既往有颅内出血史;②近3个月内有严重头颅外伤史或卒中史;③颅内肿瘤、巨大颅内动脉瘤;④近期（3个月）有颅内或椎管内手术;⑤近2周内有大型外科手术;⑥近3周内有胃肠或泌尿系统出血;⑦活动性内脏出血;⑧主动脉弓夹层;⑨近1周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺;？輥？輮？訛急性出血倾向，血小板计数低于100×109/L或其他情况;？輥？輯？訛血压升高：收缩压≥180 mmHg或舒张压≥100 mmHg;？輥？輰？訛24 h内接受过低分子肝素治疗;？輥？輱？訛口服抗凝剂且INR>1.7或PT>15 s;？輥？輲？訛48 h内使用凝血酶抑制剂或Ⅹa因子抑制剂，或各种实验室检查异常（如APPT、INR、血小板计数、ECT、TT或Ⅹa因子活性测定等）;？輥？輳？訛血糖<2.8 mmol/L或>22.22 mmol/L;？輥？輴？訛头颅CT或MRI提示大面积脑梗死（梗死面积>1/3大脑中动脉供血区）;？輥？輵？訛不能合作者。所有入组患者或家属均签署溶栓知情同意书，本研究过程均符合医院医学伦理学相关规定。

1.2方法

1.2.1 rt-Pa组  静脉给予注射用rt-Pa（商品名：爱通立，上海勃林格殷格翰药业有限公司，注册证号：S20160055;规格：50 mg/支，含50 mg活性成份），剂量按照0.9 mg/kg计算，最大剂量不超过90 mg，先将总剂量的10%静脉推注体内，剩余90%用微泵输注，用药持续时间1 h。

1.2.2 尿激酶组  依据体重给予100～150万单位尿激酶（商品名：万坦宁，武汉人福药业有限责任公司，国药准字H42021793，规格：50万单位/瓶），与100 mL生理盐水配成溶液静脉滴注，持续时间30 min，两组均常规给予他汀类药物，两组患者的住院疗程均为2周，治疗期间严密观察病情变化，依据病情调整用药及对症治疗。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 神经功能缺损评估  采用美国国立卫生院神经功能缺损评分（National Institute of Health Storke Scale，NIHSS）[5]进行溶栓前后的评测，及治疗有效率、颅内出血率、死亡率。NIHSS评分用于评价患者的神经功能缺损程度，共11个项目，评分越高表示神经功能缺损越严重。记录两组患者的基线（溶栓前）、溶栓后即刻、溶栓后24 h、溶栓后7 d NIHSS评分。

1.3.2 治疗有效率  依据全国脑血管病学术会议修訂的《脑卒中病人临床神经功能缺损程度评分标准》[6]，将溶栓后7 d的NIHSS评分降低18%及以上者划分为有效。颅内出血率将溶栓后7 d内复查头颅CT示出血的患者全部纳入。

1.3.3 NHISS评分内容  见表1。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件对数据进行分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验;不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数）[M（Q25，Q75）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验;计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的基础资料比较

纳入的122例患者中，男75例（61.47%），中位年龄68.5岁，中位基线NIHSS评分8分，有效溶栓92例（75.41%），溶栓后并发颅内出血2例（1.64%），溶栓后并发其他系统出血23例（18.85%），死亡3例（2.46%）。rt-Pa组和尿激酶组的年龄、性别比例、基线NIHSS评分、合并高血压病的比例、合并2型糖尿病的比例、基线收缩压、基线血糖、到院至用药时间比较，差异均无统计学意义（P>0.05），尿激酶组的发病至到院时间明显长于rt-Pa组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2两组溶栓药物的疗效与安全性比较

rt-Pa组和尿激酶组溶栓后即刻NIHSS评分、溶栓后24 h NIHSS评分、溶栓后7 d NIHSS评分、溶栓后有效率、溶栓后死亡率、溶栓后并发颅内出血率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;rt-Pa组和尿激酶组溶栓后并发其他系统出血率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 讨论

本研究结果显示，发病4.5 h内行rt-Pa溶栓与发病6 h内行尿激酶溶栓的患者溶栓后即刻NIHSS评分、溶栓后24 h NIHSS评分、溶栓后7 d NIHSS评分、溶栓后有效率、溶栓后死亡率比较，差异无统计学意义（P>0.05），提示对于不适合予rt-Pa静脉溶栓的患者行尿激酶静脉溶栓治疗同样有效及安全的。

脑梗死是老年人常见的一种脑血管疾病，具有高发病率、高致残率和高致死率的特点，给家庭和社会带来沉重负担。关于该病的治疗一直是临床上探讨的热门话题。对于急性期脑梗死，使闭塞的脑血管再通，促使脑血流恢复正常，降低脑组织损伤程度，是治疗的关键[4]。目前对于急性期脑梗死主要采用动静脉溶栓治疗，rt-Pa和尿激酶是临床常用的溶栓药物，其中尿激酶是第一代溶栓药物，是肾小球上皮细胞所产生的蛋白水解酶，不会与纤维蛋白结合，主要通过激活血块表面的纤溶酶原转变成纤溶酶，从而降解凝血因子，溶解血栓;国产尿激酶在发病6 h内进行溶栓治疗，可获得满意疗效[7]。rt-Pa是第二代溶栓药物，是纤维蛋白溶酶激活剂，在溶栓过程中主要是通过结合赖氨酸残基与血栓中的纤维蛋白激活纤维蛋白溶酶原，使其转变成纤维蛋白溶酶，最终起到抗血小板聚集，抑制血小板活性，防止血栓形成的作用，可明显提高急性脑梗死患者的临床预后[8]。

实验研究表明[9]，血流灌注减少对脑组织的损伤存在两种水平：一种水平是引起神经功能可逆性损害;另一种是发生不可逆的脑组织损伤。脑组织的血流灌注量在这两者之间称为“缺血半暗带”，其特征是如果局部血流能够充分恢复，则具有功能恢复的潜力而不造成形态学损伤。而静脉溶栓治疗的基础是用溶栓药物使闭塞的脑血管再通，恢复急性期脑梗死缺血半暗带的血供。应用多参数成像在动物实验中观察缺血半暗带与缺血时间的关系，结果显示，在大脑中动脉完全闭塞1 h后检测到的半暗带区大致可以预测最终梗死面积的大小。3 h后，50%以上的半暗带消失，6～8 h后，几乎整个半暗带消失，转化为不可逆的梗死核心[10]。所以，在临床应用静脉溶栓药物有时间限制，rt-Pa的时间限制是4.5 h内，尿激酶是6 h内[11]，在本研究中药物应用时间均在规定范围内。

有关尿激酶静脉溶栓的研究表明[12]，尿激酶静脉溶栓超早期治疗急性脑梗死具有显著的临床疗效，能够在极大程度上改善患者的神经功能，同时具有较低的不良反应，安全性有保障。在本研究中也显示出尿激酶溶栓疗效与rt-Pa比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

两组患者在接受静脉溶栓治疗前，根据临床指南规定的禁忌证，仔细筛选符合溶栓标准患者，尽量减少出血风险。然而，在7%～8%的AIS患者中，溶栓后脑出血仍然是不可避免的和致命的[13-14]。相关研究报道[15]，rt-Pa具有溶栓特异性，对全身凝血系统的作用微弱，理论上rt-Pa静脉溶栓的出血风险较低，但实际临床应用中，rt-Pa也不可避免地造成颅内和全身系统的出血并发症，且大剂量、长时间的使用会使出血风险增加。有研究发现男性是溶栓后脑出血的独立危险因素[16]，一些预后评分已用于识别溶栓后脑出血高风险的AIS患者，如NIHSS评分，但其预测的价值是有限的[17]。相關研究发现，及时处理溶栓后出血并发症，对急性脑梗死患者进行溶栓治疗仍有较高的获益[18]。在本研究中出现2例颅内出血并发症，均发生在rt-Pa组，并发其他系统出血的发生率，rt-Pa组明显高于尿激酶组，差异有统计学意义（P<0.05），考虑一方面尿激酶入组患者偏少，不可避免存在统计偏倚。另一方面尿激酶的使用量范围为100～150万单位，临床应用中可调节性较大、年龄偏高、梗死面积较大时多降低使用量。本研究中出现3例死亡病例，且在两组比较，差异无统计学意义（P>0.05），说明尿激酶溶栓治疗的安全性不低于rt-Pa。

综上所述，急性期脑梗死首选溶栓治疗，尿激酶与rt-Pa静脉溶栓相比可获得同样的临床疗效，且并发于rt-Pa。因本研究中尿激酶组溶栓时间窗为6 h明显高于rt-Pa组溶栓时间窗4.5 h，两组时间窗不同，有可能也对疗效产生影响。有待进一步研究4.5 h内尿激酶溶栓治疗的疗效及安全性。

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（收稿日期：2021-07-09）