贝伐珠单抗联合培美曲塞治疗老年晚期肺腺癌的临床疗效及对机体免疫功能的影响

韩 磊，张 颖，张志国，卢桂龙，卢元丽，宋春青

(首都医科大学大兴教学医院肿瘤内科，北京 102600)

肺腺癌(lung adenocarcinoma，LAC)是严重威胁人类健康和生命的恶性肿瘤之一。然而，大多数LAC患者在诊断时已经失去了手术的机会，以化疗为主的综合治疗是晚期LAC的主要治疗方法。目前，联合多种化疗药治疗晚期LAC已显示出显著的效果[1]。培美曲塞联合顺铂被美国临床肿瘤学会(American society of clinical oncology，ASCO)推荐为晚期LAC治疗的一线选择[2-3]，但其疗效似乎已达到瓶颈。近年来，贝伐珠单抗等新型靶向药物的临床应用为晚期恶性肿瘤患者带来了新的希望。贝伐珠单抗是一种有效的靶向药物，可阻断血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)与受体的结合，从而抑制血管的形成，抑制肿瘤生长[4]。目前，贝伐珠单抗联合培美曲塞及顺铂化疗已成为临床一线治疗方案。但对于老年患者，联合化疗常导致严重不良反应的发生，降低患者生活质量，在临床实际治疗中受到制约。目前，已有部分研究结果表明，培美曲塞联合贝伐珠单抗有一定的疗效[5]，但尚未形成统一结论，且缺乏对于免疫状态的研究。因此，本研究旨在进一步探讨贝伐珠单抗联合培美曲塞治疗老年晚期LAC的疗效、安全性及对免疫状态的影响，为临床治疗提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

采用前瞻性队列研究设计，选取2015年8月至2018年12月首都医科大学大兴教学医院肿瘤科收治的晚期LAC患者。纳入标准：(1)通过组织学或细胞学证实的局部晚期(Ⅲb期)，转移性(Ⅳ期)或复发性LAC患者；(2)年龄65～75岁；(3)美国东部肿瘤协作组(Eastern cooperative oncology group，ECOG)身体状况评分0～2分；(4)预计生存期≥12周；(5)既往未使用过贝伐珠单抗或培美曲塞治疗；(6)基因检测无表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因敏感突变或间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)基因重排；或EGFR-酪氨酸激酶抑制剂或ALK治疗后进展；(7)器官功能标准为中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1 500/μl，血小板计数≥80 000/μl，血红蛋白含量≥80 g/L，天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶≤2.5倍正常上限(ULN)(肝转移患者≤5倍ULN)，血清总胆红素≤1.5倍ULN，肌酐清除率>60 ml/min；(8)接受治疗后无症状的中枢神经系统转移患者；(9)依从性好；(10)自愿签署知情同意书。排除标准为：(1)肿瘤病理类型为小细胞癌、鳞状细胞癌或位于大血管附近的肿瘤者，咯血者；(2)入组前1个月接受过大手术者；(3)严重的心血管疾病者；(4)妊娠或哺乳期妇女；(5)曾应用非甾体抗炎药如阿司匹林者；(6)出血或自体凝血病者；(7)活动性或有症状的脑转移者；(8)严重的胃肠道疾病者。共入组患者88例，中途更换治疗方案2例，失访4例，最终纳入82例，年龄65～75岁。根据治疗方案的不同分为对照组40例和研究组42例，两组患者性别、年龄、ECOG评分及主要转移部位等方面相似，具有可比性(见表1)。该研究得到了首都医科大学大兴教学医院伦理委员会的批准，所有患者都签署了知情同意书。

表1 两组患者基线资料比较Tab 1 Comparison of baseline data between two groups

1.2 方法

(1)对照组患者给予注射用培美曲塞二钠(规格：100 mg/支)500 mg/m2，静脉滴注，仅第1日给药， 每21 d为1个周期。研究组患者给予注射用培美曲塞二钠(规格：100 mg/支)500 mg/m2，静脉滴注，仅第1日给药，每21 d为1个周期；贝伐珠单抗注射液(规格：100 mg∶4 ml/支)7.5 mg/kg，静脉滴注，仅第1日给药，每14 d为1个周期。两组患者均接受至少4个周期的化疗。(2)预处理和对症治疗：培美曲塞给药前1周内给予维生素B121 000 μg，肌内注射，每9周1次。培美曲塞首次给药前至少5 d口服叶酸400 μg，1日1次，直至培美曲塞末次给药后21 d。培美曲塞给药前1日、当日及后1日，分别给予地塞米松4 mg，1日2次，口服。两组患者化疗时均常规给予保肝、止吐治疗，用药期间每周监测肝肾功能、血常规。出现白细胞减少或血小板减少时，分别给予重组人粒细胞集落刺激因子及白细胞介素11治疗。

1.3 观察指标

(1)临床疗效。(2)不良反应：使用美国国家癌症研究所的不良反应通用术语标准4.03进行不良反应分级。共4级，≥3级表示出现严重毒性反应。(3)外周血液免疫指标变化：治疗前和治疗2个周期后，采集所有患者空腹静脉血。通过单克隆抗体技术和外部同位素方法分别检测T细胞亚群的数量和自然杀伤细胞(NK细胞)的活性，每个血液样本的测试在2 h内完成。使用RA-1000型自动生化分析仪检测治疗前后所有患者的免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)和免疫球蛋白M(IgM)水平。

1.4 疗效评定标准

使用《实体肿瘤的疗效评价标准(1.1版)》(RECIST 1.1)[6]，每2个周期评估每组患者的疗效。(1)完全缓解(complete remission，CR)：靶病变消失，病理淋巴结缩短至<10 mm；(2)部分缓解(partial remission，PR)：靶病变的总直径相对于基线减少了30%；(3)疾病稳定(stable disease，SD)：介于PR与疾病进展(progression of the disease，PD)之间；(4)PD：所有靶病灶的总长径总和增加≥20%，增加的绝对值>5 mm，或出现新的病变。客观缓解率(objective remission rate，ORR)的计算公式为(CR病例数+PR病例数)/总病例数×100%。疾病控制率(disease control rate，DCR)的计算公式为(CR病例数+PR病例数+SD病例数)/总病例数×100%。4个周期后确认患者的近期疗效。

1.5 随访

采用电话、门诊或住院病历的方式随访，截止日期为2019年6月。随访终点为疾病无进展生存期(progression free survival，PFS)，PFS定义为化疗开始至疾病进展或患者死亡的时间。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者近期疗效比较

无CR病例，研究组患者PR 22例，SD 13 例，PD 7例，ORR为52.4%，DCR为83.3%。对照组患者PR 15例，SD 10例，PD 15例，ORR为37.5%，DCR为62.5%。两组患者ORR比较的差异无统计学意义(P=0.176)，DCR比较的差异有统计学意义(P=0.033)，见表2。

表2 两组患者近期疗效比较[例(%)]Tab 2 Comparison of short-term efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 两组患者PFS比较

研究组患者的中位PFS为6.5个月(95%CI：5.82～7.29个月)，对照组患者的PFS为5.2个月(95%CI：4.45～5.97个月)，两组比较，差异有统计学意义(P=0.04)。两组患者无进展生存曲线见图1。

图1 两组患者无进展生存曲线Fig 1 Progression-free survival curve of two groups

2.3 两组患者治疗前后T细胞群和NK细胞活性比较

治疗后，对照组患者T细胞亚群和NK细胞活性均较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；研究组患者的T细胞亚群及NK细胞活性更接近治疗前水平，与对照组相比，CD3+、CD4+和NK细胞水平更高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后T细胞群和NK细胞活性比较 Tab 3 Comparison of T cell subsets and NK cell activity between two groups before and after

2.4 两组患者治疗前后IgG、IgA及IgM水平比较

治疗后,对照组患者IgA和IgM水平明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；研究组患者IgA和IgM水平接近治疗前，且研究组患者与对照组治疗后相比的差异有统计学意义(P<0.05)；治疗前后，两组患者IgG水平组内、组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后IgG、IgA及IgM水平比较Tab 4 Comparison of levels of IgG, IgA and IgM between two groups before and after g/L)

2.5 两组患者不良反应发生情况比较

两组患者发生的3/4级不良反应包括中性粒细胞减少、蛋白尿、高血压、恶心呕吐、血小板减少、贫血和疲劳，两组患者各项不良反应发生率的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 5 Comparison of incidence of adverse reactions between two groups [cases (%)]

3 讨论

老年晚期LAC患者的治疗一直是临床上的难题，老年患者体质差，合并多种并发症的情况是导致治疗剂量减少、严重不良反应出现的重要原因，导致疗效及生活质量降低。因此，尝试新的治疗手段，以提高该类患者的疗效仍是研究的重点。幸运的是，靶向药物的出现使肺癌的治疗取得了重大进展，靶向药物联合化疗是目前的重点研究方向[7]。肿瘤生长和发展的先决条件是新血管形成，因为恶性肿瘤的生长、转移和侵袭不能在没有新血管形成的情况下进行[8-9]。贝伐珠单抗作为抗VEGF的单克隆抗体，可以阻止VEGF与其受体结合，使肿瘤细胞退化并使血管正常化，可有效抑制肿瘤新生血管形成，从而抑制肿瘤生长[10]。目前，贝伐珠单抗在临床上已被广泛应用，并且其治疗非鳞状非小细胞肺癌的有效性和安全性已被证实[11-13]。但其用于老年患者的研究相对较少，同时，针对免疫状态影响的研究更是罕见。

本研究针对老年患者，受众人群更有针对性。老年患者免疫功能差，化疗对免疫功能的损害仍是临床决策中考虑的关键。本研究结果表明，对照组(单药培美曲塞)、研究组(培美曲塞联合贝伐珠单抗)患者的ORR分别为37.5%、52.4%，DCR分别为62.5%、83.3%，ORR的差异无统计学意义，但DCR的差异有统计学意义，且研究组患者中位PFS较对照组延长，与其他相关研究结果有相似之处[14-15]。提示培美曲塞联合贝伐珠单抗抗血管治疗可对肿瘤细胞生长有一定的控制作用，考虑原因可能与贝伐珠单抗提高了肿瘤血管正常化，使更多的化疗药进入肿瘤细胞有关[16-17]。考虑到老年患者的体质状态、骨髓承受能力以及可能存在的心脑血管风险，本研究方案未给予铂类药物，仅应用培美曲塞，同时贝伐珠单抗的剂量调整为7.5 mg/kg，每2周1次，未出现出血等严重不良反应，且两组患者不良反应发生率无明显差异，提示贝伐珠单抗联合培美曲塞并不增加患者不良反应的发生，为临床治疗提供了更多的可能性。

免疫状态方面，王道峰等[18]的研究结果表明，贝伐珠单抗联合化疗应用于Ⅲb/Ⅳ期非鳞状非小细胞肺癌，能减小化疗对机体免疫功能的影响，其机制可能与抑制蛋白激酶C、丝裂原活化蛋白激酶和核因子κB通路有关；郝媛媛[19]的研究结果也表明，贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期结肠癌的疗效较好，可在一定程度上调节体内细胞免疫功能。本研究也得出了相似的结论，与对照相比较，研究组患者的T细胞亚群、NK细胞活性和IgA、IgM更接近基线水平，表明贝伐珠单抗联合培美曲塞治疗对患者自身免疫系统的损伤更小。分析其原因，可能与抗血管靶向药物使化疗药更多地进入肿瘤细胞，从而降低了对外周免疫细胞的影响有关。

本研究也存在一定的局限性：样本量偏小，导致疗效及不良反应存在一定的偶然性，仍需扩大样本量进行验证。疾病不同的转移部位以及因不良反应导致的治疗时间延迟等因素均可能导致结果存在偏倚，可进一步进行分层分析加以验证。考虑到晚期肺癌患者总生存期受多种因素影响，故未进行总生存方面的比较，需要在后续研究中加以补充。

综上所述，贝伐珠单抗联合培美曲塞治疗老年晚期LAC疗效确切，疾病控制率优于培美曲赛单药，不良反应可耐受，对外周血免疫指标的影响相对较小，值得进一步研究。