构建五元并吡啶骨架的双环化反应研究进展

范 威

（滁州城市职业学院 科研处，安徽 滁州 239000）

0 引言

吡啶衍生物可用作褪黑激素拮抗剂、微管蛋白聚合抑制剂、雌激素受体亲和细胞抑制剂[1]，在药物化学中扮演着重要角色.该骨架存在于CCT245737、Pyracyclumine C、Pyracyclumine B[2]等生物碱中（见图1），这些生物碱具有多样的生物活性[3].除此之外，该衍生物在以有机发光二极管[4]和荧光传感器[5]为代表的材料合成中得到了广泛应用，是一类重要的氮杂环化合物.在众多吡啶骨架中，环戊二烯并吡啶[6]、吡咯并吡啶[7]、吡唑并吡啶[8]等五元并吡啶骨架是最常见和最具代表性的.关于该类骨架的构建被国内外课题组争相报道.

双环化反应具有串联会聚性、成环连续性、成键有效性的特点，常被用来合成各种化合物.按照起始原料个数的不同，双环化反应可分为单组分、两组分和多组分双环化反应.这三类反应在构建五元并吡啶骨架中得到了充分应用.为找寻新的吡啶衍生物合成方法，本文叙述了近年来构建五元并吡啶骨架的双环化反应研究进展，为后续工作的开展提供指导.

图1 含有吡啶骨架的生物碱

1 单组分双环化反应

Gu Z-Y 等[9]报道了钯催化下N-（2-（1-苯基乙烯基）苯基）苯胺的分子内Heck 反应，通过1，4-钯迁移和C（sp2）-H 活化过程，合成了茚并[1，2，3-kl]吖啶（见图2a）.Xiao J-A 等[10]报道了一例分子内[3+2]环化反应，通过环丙烷二酯的开环，以优异的收率和良好的非对映选择性得到三环二氢喹啉酮（见图2b）.

以上构建五元并吡啶骨架的单组分双环化反应，合成了茚并[1，2，3-kl]吖啶和二氢喹啉酮等化合物.这些反应具有产率优良[9]、底物范围广[9-10]、反应时间短[10]的优点，但温度过高[9]、后处理不便[9-10]、原料不易制备[9-10]等缺点也不容忽视.

图2 构建五元并吡啶骨架的单组分双环化反应

2 两组分双环化反应

Borthakur U等[11]以4-甲基-N-（戊-4-炔-1-基）苯磺酰胺和醛为原料，通过串联环化和Friedel-Crafts 反应，高效合成了茚并[1，2-b]吡啶衍生物（见图3a）.Liu C-G 等[12]提出了在无金属和无叠氮化物条件下由（环亚丙基（芳基）甲基）苯胺和异氰酸酯合成吡咯并[2，3-b]吡啶的反应（见图3b）.Cao J 等[13]报道了一种由2-碘苯胺和N-甲苯磺酰基-乙胺在醋酸钯催化下进行的反应，以良好的产率合成了多取代的吡咯并[3，2-b]吡啶，反应涉及Larock 异环化、消除、电环化、氧化芳构化等过程（见图3c）.Deng G-B 等[14]描述了分子筛介导下N-（o-烯基芳基）亚胺与芳基重氮盐的脱氢[2+2+1]杂环化反应，获得具有出色官能团耐受性的吡唑并[3，4-c]喹啉（见图3d）.Cai Q 等[15]发展了一种新型的铜催化串联反应，通过CuAAC 和Ullmann偶联反应，生成具有广泛官能团兼容性的[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶（见图3e）.

图3 构建五元并吡啶骨架的两组分双环化反应

以上构建五元并吡啶骨架的两组分双环化反应，合成了茚并[1，2-b]吡啶、吡咯并[2，3-b]吡啶、吡咯并[3，2-c]吡啶等不同的吡啶衍生物.这些反应具有温度低[11]、无金属催化[12]、官能团兼容性广泛[15]等优点，但条件复杂[13]、反应时间长[14]、有安全隐患[15]等缺点也限制了该类衍生物的大量合成.

3 多组分双环化反应

Feng X 等[16]在无过渡金属的条件下，通过C-C 键裂解，以良好的产率合成了多官能化的茚并吡啶（见图4a）.Luo Y 等[17]报道了钯催化下邻炔基卤代苯与胺的多米诺反应，高效合成了环戊[c]喹啉衍生物（见图4b）.Liu C-C 等[18]描述了一种钴催化的三组分双环化反应，用易于获得的2-溴苯甲醛、胺和2-（乙炔基）苯甲酸甲酯合成了多取代的茚并异喹啉酮（见图4c）.Li S 等[19]报道了N-（2-炔基亚苄基）酰肼、炔烃和磺酰叠氮化物的三组分反应，在三氟甲烷磺酸银和溴化亚铜共同催化下合成了吡唑并[5，1-a]异喹啉（见图4d）.Li S 等[20]从2-炔基苯甲醛、磺酰肼和叔胺出发，通过银催化的分子内环化和铜催化的叔胺氧化反应，合成了吡唑并[5，1-a]异喹啉（见图4e）.

以上构建五元并吡啶骨架的多组分双环化反应，合成了茚并吡啶、环戊[c]喹啉、[1，2，3]三唑并[1，5-f ]菲啶等吡啶衍生物.条件温和[16]、操作简单[16]、溶剂廉价[18]是上述反应的显著优点，但部分产物产率不理想[17]、溶剂致癌[19]、催化剂昂贵[20]等缺点也是亟待解决的问题.

图4 构建五元并吡啶骨架的多组分双环化反应

4 结论

在金属、酸、碱催化下，三种双环化反应构建了茚并[1，2-b]吡啶、吡咯并[3，2-c]吡啶、[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶等不同结构的五元并吡啶骨架，丰富了吡啶衍生物的种类，充分体现了双环化反应串联会聚性、成环连续性、成键有效性的特点.该类反应大多具有反应时间短、操作简单、温度低等优点，同时具有条件复杂、有安全隐患、溶剂致癌等不足之处.以上述文献为指导，将更好地探寻底物范围更广、产率更高、原料更廉价、条件更温和的五元并吡啶合成新法.