利福平引起的自身免疫性溶血性贫血1例

王姣焦 陈崇翔 林忠惠 李学玲 陈晓红

利福平属于利福霉素类药物，是结核病治疗的主要药物。通常利福平引起的不良反应症状轻微，如胃肠不适、皮疹、肝功能异常等。而利福平引起的自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia, AIHA)发生率低，早期表现缺乏特异性，临床医生对其普遍认识不足，易误诊、漏诊而延误治疗，如处理不及时易引起急性肝肾功能损害、血小板减少、休克等多器官损害，甚至死亡。本研究回顾了我院收治的利福平引起的AIHA病例1例，并进行相关文献复习，总结本病的诊治要点，以提高临床医生对本病的认识。

临床资料

表1 溶血前后实验室检查结果

讨 论

AIHA(自身免疫性溶血性贫血)是由于机体免疫功能紊乱、产生自身抗体或补体与红细胞膜结合，导致红细胞破坏加速超过骨髓代偿时发生的贫血[1]。2017年自身免疫性溶血性贫血诊断与治疗，中国专家共识中指出AIHA的诊断标准为：①血红蛋白水平达贫血标准；②检测到红细胞自身抗体；③至少符合以下一条：网织红细胞百分比>4%或绝对值>120×109/L，结合珠蛋白<100 mg/L，总胆红素≥17.1 umol/L (以非结合胆红素升高为主)[1]。本例患者发生溶血时查血红蛋白42 g/L，直接抗人球蛋白试验(Coombs)阳性，网织红细胞计数0.446×10^12/L、网织红细胞% 18.34，总胆红素 58.57umol/L、间接胆红素38.36umol/L，故AIHA诊断明确。

据估计，AIHA每年发生率约为1～3/100.000，其中药物引起的AIHA发生率较低，约为1/1.000.000[2-3]。研究显示，引起AIHA的抗结核药物最多见者是利福平，其它抗结核药物引起的少见[4-6]。利福平引起的不良反应通常症状轻微，常见的不良反应有胃肠不适、皮疹、肝功能异常等；而利福平引起的“流感”综合征、休克、溶血性贫血、急性肾功能衰竭发生率很低，但却是很严重的并发症，多发生于间歇服用或断续治疗后再次服用该药的患者[7]。本例患者无头孢菌素等药物过敏史；予HRZE抗结核治疗10天后出现急性溶血性贫血，及时停利福平后溶血反应快速缓解，且再次使用HZE抗结核治疗未发生溶血反应。溶血的发病经过与利福平的接触存在相关性，考虑患者间隔8年再次服用利福平引起的AIHA。由于条件所限，本例未能行利福平抗体检测。

不同药物引起AIHA的机制不同，按免疫原理可分为半抗原型、免疫复合物型、自身抗体型和非免疫性蛋白吸附型。利福平引起溶血的免疫机制属于免疫复合物型。

利福平首次进入机体后，与血浆蛋白结合形成抗原，刺激机体产生相应的抗体，一般是IgG、IgM型抗体。再次使用利福平时，利福平与抗体形成免疫复合物，进而与红细胞表面Ⅰ抗原结合并激活补体，引起红细胞溶解，从而导致血管内溶血[3,8-9]。利福平-抗体复合物易从红细胞膜上解离，游离于血中再与其他红细胞膜结合，故小剂量药物即可导致急性血管内溶血发生[7-10]。正常情况下，机体产生的抗利福平抗体可以很快被清除；但在病理情况下，再次接触利福平后机体产生的抗利福平抗体快速上升而达到致敏作用，从而引起溶血发生[7,10]。本例直接抗人球蛋白试验检测结果与利福平引起溶血的免疫机制相符。利福平引起溶血的机制与免疫损伤有关，本例自身免疫抗体示抗核抗体 弱阳性(斑点型 1:100±，胞浆颗粒型1:100±)，抗SSA +，抗线粒体抗体M2，类风湿因子阳性，肝功无ALP、GGT升高，患者无皮肤、肌肉、关节等多系统受损表现，自身免疫性疾病诊断不足，需进一步随访，但不排除患者同时存在免疫异常，致患者对利福平存在易感性。

利福平引起的溶血性贫血虽发病迅速，临床表现重，但及时治疗大多预后良好。临床一旦诊断为药物引起的AIHA，立即停药是最关键的治疗措施。推荐在无糖皮质激素使用禁忌情况下首选激素治疗，常用剂量为口服泼尼松1mg·kg·d[1,3]。对于激素治疗效果不佳、AIHA复发、难治性/重型AIHA，建议二线治疗[1]。 二线治疗方案有脾切除、利妥昔单抗、细胞毒性免疫抑制剂。输血对本病有一定危险性，输血时机应根据贫血程度、有无明显症状、发生快慢而定，以输注同型洗涤红细胞最安全，输血前加用糖皮质激素可减少和减轻输血反应的发生[1]。静脉注射免疫球蛋白对部分AIHA患者有效[11-12]。紧急情况下可进行血浆置换。对于冷抗体型AIHA，同时保温非常重要。治疗同时需要注意碱化利尿、利胆去黄及注意电解质平衡。AIHA发生静脉血栓的风险明显增高[13-14]，建议在没有明显禁忌情况下预防静脉血栓发生[3]。本例同时出现溶血、肝功能不全、D二聚体升高，且长期卧床，立即停用利福平，经激素、输注洗涤红细胞、丙种球蛋白、抗凝等治疗，病情好转后，将抗结核药物调整为HZELfx，随后好转出院。

利福平引起的AIHA的发生率低，早期症状不典型，易于漏诊、误诊而延误诊治。临床医师使用利福平时，应注意以下几点：对于服用过利福平，尤其是服药期间出现不适者，再次使用该类药物时应格外小心；服药期间嘱患者规律连续用药，切忌自行停药后再服用，以最大限度减少药物不良反应发生；一旦考虑利福平引起的AIHA，立即停药(包括利福平及其复合制剂)是治疗关键，根据病情需要给予激素、输血等治疗。