培美曲塞联合卡铂治疗老年晚期肺腺癌的效果与安全性

胡鸿波

辽宁省健康产业集团本钢总医院肿瘤内科，辽宁本溪 117000

肺癌是临床常见的、发病率及死亡率均较高的恶性肿瘤，其5年生存率仅为10%～15%[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌发病的80%以上，多数NSCLC 患者在被确诊时已处于晚期，且部分患者已发生转移[2]，失去根治手术的机会，只能选择其他治疗方案。目前，全身化疗是临床使用较多的、可为局部晚期或转移性NSCLC 患者延长生存期、改善生存质量的主要措施。卡铂属于铂类化合物，能直接破坏细胞DNA 以抑制肿瘤生长[3]，但对局部晚期或转移性NSCLC 患者而言，使用单一药物效果欠佳。培美曲塞是新型的多靶点抗叶酸药物，对肿瘤细胞增殖有一定抑制作用[4]。由于其毒性较低且人体耐受性较好，被用于多种癌症的治疗。本研究旨在探讨培美曲塞联合卡铂治疗局部晚期或转移性NSCLC 的效果与安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年10月～2019年5月于辽宁省健康产业集团本钢总医院接受治疗的80例老年晚期肺腺癌患者为受试对象，使用随机数字表法分为联合组与对照组，各40例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。纳入标准：①年龄60～80岁且符合TNM 分期Ⅳ期肺癌诊断标准[5]；②病理（气管镜或肺穿刺）证实为腺癌；③知情同意者；④预计生存期≥3个月者。排除标准：①合并严重脏器疾病、感染者；②合并严重血象异常者；③具备化疗禁忌证者。

表1 两组患者一般资料的比较

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 对照组患者予以d1 静脉滴注卡铂（齐鲁制药有限公司，生产批号：20150218，规格：10 mL∶100 mg），用药剂量参照浓度/时间曲线下面积（AUC）=5 计算（年龄≥70岁，再减量15%）。研究组患者在对照组基础上予以培美曲塞（江苏豪森药业股份有限公司，生产批号：160402，规格：200 mg），在患者首次予以培美曲塞的前7 d 开始口服叶酸，至少持续5 d，在治疗开始后一直服用，在患者最后一次予以培美曲塞后21 d 停止使用。第1次予以培美曲塞的前7 d 开始肌内注射维生素B12，隔9 周肌内注射维生素B121次。d1 静脉注射培美曲塞500 mg/m2，滴注时间为10 min。在予以培美曲塞前1 d、给药当日和后1 d 口服地塞米松。患者均以21 d 为1个周期，连用2个周期。

1.2.2 指标检测方法 两组患者均于治疗前及治疗2个月后取清晨静脉血血清，采用化学发光免疫分析法检查血清肿瘤标志物[糖类抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）]。

1.3 评价标准

1.3.1 生活质量评估标准 于治疗前及治疗2个月后所有患者均采用肺癌症状评分量表（LCSS）[6]对生活质量进行评估。LCSS 共9个项目，其中6项评估肺癌主要症状（食欲减退、乏力、咳嗽、呼吸困难、咯血、疼痛），另外3项为总结性项目，评估患者相关症状困扰、身体活动状态影响及整体生活质量影响。每个项目均使用0～100 分评分，患者得分越高表示生活质量越差。

1.3.2 疗效标准 疗效评估使用实体瘤治疗疗效评价标准（RECIST 1.1）[7]，患者治疗前行胸部CT 扫描，测量肿瘤最长径及体积，每个受累脏器最多测量2个病灶，累加最多5个病灶，记录不可测量病灶（不测量其大小）。以短轴值＞15 mm 的淋巴结视为可测量、评估的病灶，具体疗效标准如下。完全缓解（CR）：所有目标病灶消失，全部病理性淋巴结短轴值均＜10 mm；部分缓解（PR）：以临界直径的总和为参照，全部目标病灶直径总和减少程度＞30%；稳定（SD）：以目标病灶半径总和最小值为参照，达不到缓解、恶化标准者；进展（PD）：以目标病灶直径总和最小值为参照，全部目标病灶直径总和增加程度＞20%，但直径总和增加绝对值必须＞5 mm，另出现新病灶也可认为属于恶化。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。

1.4 观察指标及评价标准

比较两组患者治疗前及治疗2个月后的血清肿瘤标志物（CA125、CEA）、生活质量（LCSS）水平，观察两组患者的疗效及不良反应。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物的比较

联合组治疗后的CA125、CEA 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者治疗后的CA125、CEA 水平均低于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

2.2 两组患者治疗前后生活质量的比较

联合组患者治疗后的LCSS 得分均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者治疗后的LC SS 得分均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表2 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物的比较（±s）

表2 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物的比较（±s）

组别 CA125（U/mL） CEA（ng/mL）联合组治疗前治疗2个月后t值P值对照组治疗前治疗2个月后t值P值113.34±9.61 25.35±5.24 74.949 0.000 58.18±12.22 19.74±6.17 26.440 0.000 t 两组治疗2个月后比较值P 两组治疗2个月后比较值116.14±10.32 36.54±6.34 60.436 0.000 8.604 0.000 59.36±12.27 25.32±7.39 21.901 0.000 3.666 0.000

表3 两组患者治疗前后生活质量的比较（分，±s）

表3 两组患者治疗前后生活质量的比较（分，±s）

组别 肺癌主要症状相关症状困扰身体活动状态影响整体生活质量影响联合组（n=40）治疗前治疗2个月后t值P值对照组（n=40）治疗前治疗2个月后t值P值268.47±52.63 153.24±35.28 16.580 0.000 59.87±7.54 30.69±5.87 27.524 0.000 65.17±8.11 36.57±6.34 25.036 0.000 67.14±7.85 42.54±6.51 21.669 0.000 t 两组治疗2个月后比较值P 两组治疗2个月后比较值270.17±53.64 201.21±39.87 9.328 0.000 5.699 0.000 60.35±7.69 41.27±6.34 17.202 0.000 7.745 0.000 65.59±8.23 45.56±7.44 16.169 0.000 5.817 0.000 67.41±7.89 51.04±7.14 13.777 0.000 5.564 0.000

2.3 两组患者疗效的比较

联合组患者治疗后的总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表4 两组患者疗效的比较[n（%）]

2.4 两组患者不良反应发生率的比较

治疗期间，联合组发生骨髓抑制15例，恶心呕吐6例，外周神经毒性8例；对照组发生骨髓抑制14例，恶心呕吐4例，外周神经毒性4例。两组患者的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

临床研究显示，早期NSCLC 不具备显著临床特征，故患者被确诊时，疾病已处于局部晚期或发生转移，无法进行根治手术[8]。培美曲塞是一种抗叶酸药物，结构核心为吡咯嘧啶基团，作用机制为通过破坏细胞内依赖叶酸的正常代谢过程，抑制细胞复制，并以此抑制肿瘤生长[9]。有研究认为，培美曲塞可抑制合成叶酸的多种必需酶，使细胞分裂停止在S期，进而阻止肿瘤细胞生长[10]。因此，培美曲塞也被称为多靶点抗叶酸制剂[11]。卡铂作为第2 代铂类化合物，可通过损伤肿瘤细胞DNA 抑制DNA 的复制和转录[12]。

有研究认为[13]，CA125、CEA 等血清肿瘤标志物可作为肺癌疗效评估的参考，且对患者生存预测有一定价值。本研究结果显示，经治疗后联合组患者的血清肿瘤标志物水平低于对照组，提示培美曲塞联合卡铂能有效抑制患者血清肿瘤标志物分泌。究其原因可能与培美曲塞竞争性抑制多种叶酸依赖性酶，使机体叶酸代谢和核苷酸合成异常[14]，进而降低患者血清肿瘤标志物水平有关。本研究结果显示，治疗后联合组患者的生活质量明显高于对照组，提示培美曲塞联合卡铂可以有效减轻老年晚期肺腺癌患者的症状，其原因可能与联合用药方案疗效更显著，能够有效提高肿瘤缓解情况有关。

另一方面，本研究对局部晚期或转移性NSCLC患者疗效结果显示，联合组的疗效显著优于对照组。原因可能在于，培美曲塞进入肿瘤细胞后在叶酰多谷氨酸酶作用下转化为多谷氨酸，而多谷氨酸可抑制胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶，参与阻断嘌呤、嘧啶合成，抑制肿瘤细胞生长[15]。卡铂作为重金属化疗药物，具备一定细胞毒性，可对肿瘤细胞膜造成损伤，进而达到抗癌效果，与高尔云等[16]学者的研究一致。

本研究发现，对老年局部晚期或转移性NSCLC患者而言，培美曲塞联合卡铂的治疗效果较好，且安全性高，患者出现不良反应后对症处理，患者均能耐受，不影响继续治疗，属于优选方案。但本研究样本量较小，今后研究可扩大样本量，进一步探讨培美曲塞联合卡铂对患者近远期生存率、不良反应的影响。

综上所述，培美曲塞联合卡铂治疗局部晚期或转移性NSCLC 可有效降低患者血清肿瘤标志物水平，疗效显著，安全性较好。