影像学是脑小血管病主要诊断方法——访南京大学医学院附属鼓楼医院徐运教授

文图/《中国当代医药》主笔 潘 锋

中国卒中学会第六届学术年会暨天坛国际脑血管病会议2020（CSA&TISC 2020），10月9日～11日以“线下+线上”的形式召开，本届年会特别设置了 “脑小血管病专场”，多位与会专家分享了脑小血管病诊疗研究的最新进展。南京大学医学院附属鼓楼医院徐运教授在题为“脑小血管病的诊疗研究”的主题报告中说，脑小血管病临床表现多样，目前尚无特异性治疗手段，影像学是主要的诊断方法，早期诊断及早期干预是逆转脑小血管病的关键，但仍有许多关键科学问题有待探索。

临床病理表现复杂

徐运教授首先介绍说，脑小血管病（CSVD）是指脑的小动脉、分支动脉、小静脉，由于各种原因导致血管病变、闭塞介导的一组临床综合征，临床可表现为情绪异常、步态异常、尿便异常、腔隙性脑梗死、认知功能障碍、卒中、痴呆等，80%患者与年龄和高血压相关。脑小血管病发病率是临床卒中发病率的5～6倍，患病率是大血管脑卒中的6～10倍，随着年龄的增加发病率不断升高。脑小血管病起病隐匿，在血管性认知功能障碍（VCI）人群中90%存在脑小血管病，在阿尔茨海默病（AD）患者中约30%存在脑小血管病，此外脑小血管病还是血管性抑郁发生的重要原因。脑小血管病的认知障碍等发病机制各异，尚不完全清楚，早期诊断及早期干预是逆转脑小血管病的关键。

徐运教授回答听众提问

徐运教授介绍说，目前临床诊断脑小血管病常根据年龄、脑血管病危险因素如高血压、糖尿病等，以及磁共振影像表现腔隙性梗死、脑白质高信号（WMH）、脑微出血（CMBs）和血管周围间隙扩大（EPVS）、脑萎缩等，但困扰临床的问题是许多60岁以上人群均有不同程度的上述影像学改变，如WMH是老年人群最常见的脑影像改变，鼓楼医院研究团队采用FLAIR 序列，通过手动勾画利用白质高信号分割工具包（W2MHS）进行半自动定量或AccuBrain 自动定量方法，有助脑小血管病早期诊断。研究人员发现WMH 严重程度与腔隙性梗死的发生密切相关，尤其在2年内白质进行性加重则提示发生腔隙性梗死的风险最高；WMH 严重程度与脑出血的发生密切相关；WMH 严重程度与帕金森病的抑郁发生密切相关；WMH的体积与认知功能的缺损相关。

徐运教授介绍，脑小血管病病理类型分为Ⅰ～Ⅵ型，其中80%为Ⅰ型，与高血压和年龄相关。Ⅰ型为小动脉硬化，表现为纤维素样坏死、脂质透明变性、小动脉粥样硬化、微动脉瘤、小动脉节段性结构紊乱或解体；Ⅱ型为散发性或遗传性脑淀粉样血管病（CAA）；Ⅲ型为遗传性小血管病，如CADASIL、CARASIL、MELAS、Fabry、遗传性脑视网膜小血管病等；Ⅳ型为炎症或免疫介导小血管病，如Wegener肉芽肿、风湿病、血管炎等；Ⅴ型为静脉胶原病，引起小静脉增厚、闭塞；Ⅵ型为其他小血管病，如放射后小血管病等。

北京协和医院朱以诚教授在题为“CADASIL”的报告中介绍，CADASIL是最常见的单基因遗传脑血管病，主要为NOTCH3 基因突变导致了EGFR内的半胱氨酸残基数目改变，临床表现同脑小血管病，如偏头痛、皮层下缺血性事件、情绪障碍和淡漠、步态或平衡障碍、认知障碍等。既往认为CADASIL是一种罕见病，2002年苏格兰某地区的登记研究显示CADASIL 患病率为4.15/10万，后续研究发现该病患病率可达到4%。2020年发表的英国研究显示在50 000 社区人群共发现108例CADASIL，约2.2/1000 存在半胱氨酸改变的NOTCH3 基因突变。中国顺义队列研究显示1065例社区老年人患病率为0.19%，与国外报道一致，因此CADASIL 患病率可能被低估。CADASIL 临床严重程度存在较大差异，与临床功能状态相关性最强的影像学改变是认知和日常生活能力。横断面分析显示萎缩和腔隙对认知和日常生活能力影响最大，在病程较早期腔隙影响最大。基因诊断是CADASIL 诊断的金标准，但不建议对CADASIL患者亲属常规进行基因检测，除非有遗传咨询需求或有生育要求的患者。

影像学是主要诊断方式

徐运教授说，影像学是目前诊断脑小血管病的主要手段，临床较为方便的方法是脑小血管病MRI总评分，当评分≥2 分时则考虑诊断脑小血管病。脑小血管病MRI总评分项目包括腔隙灶数量≥1个，CMBs 数量≥1个，EPVS（EPVS-BS），WMH 脑室周围Fazekas 评分≥3 分或深部出现。上述项目各计1分，各项相加为总SVD评分，大于2分可以诊断脑小血管病。研究发现总SVD评分与总体认知功能、执行功能和语言功能损害呈负相关，国际上也有多个中心的发现总SVD评分在预测IS 复发风险、预测认知功能减退、预测卒中后主观步态障碍等方面具有一定的临床价值。

另外，结构和功能影像已应用于临床研究脑小血管病早期预警和预后评估，弥散张量成像（DTI）相关弥散参数提供了无创性纤维追踪的手段，研究人员采用纤维束自动定量法（AFQ）发现，与健康对照组相比高血压患者在一些纤维节段如左侧丘脑放射束15—33、40—51 节段存在脑白质微结构受损，高血压脑白质损伤患者如果右侧下纵束MD值升高即可出现记忆力及执行功能下降。在老年WMH 人群中采用AFQ 分析法发现，WMH 患者右侧下额枕束的前部节段和右侧下纵束的中后部节段纤维微结构完整性的下降，可分别导致总体认知功能缺损和记忆功能障碍；基于随机森林的机器学习方法进一步研究发现，白质纤维束微结构弥散指标可以用于鉴别WMH 伴认知功能障碍的患者，准确率达80.49%。以上研究表明，脑白质微结构损伤动态定量可用于早期预测脑白质高信号相关性认知功能障碍。

徐运教授介绍，功能影像采集使人们可以从全脑的角度整体来研究脑功能缺损机制，如使用血氧水平依赖功能磁共振成像（BOLD）探索高血压人群默认网络（DMN）内功能连接的变化，研究人员发现高血压不伴认知障碍的受试者表现出DMN 子网络的分离变化，而高血压伴认知障碍的受试者表现DMN 各子网络的功能连接普遍增高。另外，高血压患者早期出现整体认知功能及语言功能下降时，背内侧子网络功能连接值显著增高，这是一种认知代偿现象，提示DMN子网络变化模式有望成为高血压相关认知障碍的早期影像标志。

在老年WMH 人群中利用BOLD 构建脑网络进行拓扑属性分析，结果显示WMH 伴认知障碍患者存在全脑全局效率的显著下降，执行网络和扣带盖网络全局效率以及局部效率显著下降；同时，室周WMH 患者额顶叶节点全局效率下降，即可导致信息处理速度功能的下降；使用支持向量机和留一法交叉验证发现，差异功能效率指标可识别WMH 相关认知障碍，准确率约81%，敏感性约76%，特异性约85%，AUC 约86%。该研究揭示损害的额顶部功能网络效率可能介导了WMH 相关信息处理速度功能损害，通过功能效率指标识别WMH 相关认知障碍为脑小血管病早期识别提供了一种新的功能影像标记物。

研究团队还在脑小血管病人群中利用BOLD 进行了模块化分析，旨在探究脑小血管病DMN 及执行控制网络内及网络间模块化重构特点。研究发现随着认知功能减退，执行网络内连接密度显著下降，同时DMN内连接密度代偿性升高；脑小血管病患者均出现了网络内和网络间连接模式的破坏，而脑小血管病伴认知功能障碍患者另外出现了认知代偿性的执行控制网络内和网络间连接模式变化，这一研究提示模块化重构模式有望用于监测脑小血管病的疾病进展。

徐运教授指出，随着脑小血管病的发展脑功能和结构的变化是一个互相影响的动态演变及重构过程，涉及损伤和代偿机制，在不同病变程度的WMH 人群中联合DTI 和BOLD 进行多模态磁共振分析发现，随着WMH 的病情进展，DMN 范围内的功能连接与结构连接模式发生特异性改变，额内侧回与后扣带回间功能连接增高，而丘脑与后扣带回间功能连接则下降；结合行为学分析发现海马与后扣带回间结构连接下降的WMH 患者可出现记忆功能衰退，但额内侧回与后扣带回间功能连接则代偿性增高，以促进记忆功能的恢复，多模态影像标志物有望作为脑小血管病早期诊断及病程监测的标志物。

无特异治疗方法

徐运教授说，脑小血管病目前尚无特异性治疗方法，高血压是脑小血管病及认知功能障碍的主要危险因素，良好的血压控制有望缓解脑白质高信号损伤，积极控制高血压及糖尿病能够有助延缓脑小血管病进展和复发。此外，抗血小板治疗尚缺乏高质量的循证医学证据，建议对急性腔隙性脑梗死患者，在血小板功能、药物基因组学、药物代谢组学指导下进行个体化抗血小板治疗。

复旦大学附属华山医院付建辉教授在题为“从现有指南下脑小血管病治疗困境”的报告中介绍说，全球至少有7亿多人罹患某种形式的脑小血管病，并导致45%的痴呆及25%的卒中，脑小血管病与认知及情感障碍、步态障碍、尿失禁等密切相关。老年高龄和高血压是脑小血管病最主要的危险因素。脑小血管病影像学改变可表现为脑白质损害、微出血、EPVS、血管源性脑萎缩、深部脑出血等，目前主要的治疗手段是溶栓、控制危险因素、抗血小板治疗和强化他汀治疗。由于脑小血管病发病机制不明，脑小血管病病因、影像学及临床特征存在较大的异质性，缺血与出血并存，缺乏针对脑小血管病的RCT 研究，因此目前国内外指南对大动脉粥样硬化型及小动脉闭塞型卒中的急性期治疗及二级预防并无细分，造成临床对脑小血管病治疗仍存在困惑。

付建辉教授介绍，既往中外指南对急性缺血性卒中发作推荐早期溶栓治疗，但对于脑小血管病导致的缺血性卒中急性期是否需要溶栓治疗尚无定论。脑小血管病导致的卒中一般为轻型卒中，PRISMS研究显示轻型卒中在症状发作3小时内溶栓患者并没有疗效获益，且另有研究显示微出血增加了溶栓导致的出血风险。《2019AHA/ASA 急性缺血性卒中早期管理指南》对轻型卒中不推荐在症状出现或距离最后正常时间3小时内给予阿替普酶溶栓治疗，因此急性期溶栓治疗需慎重考虑利弊。目前非心源性缺血性卒中二级预防主要是防治动脉粥样硬化，即抗血小板治疗、降压治疗、降脂治疗的ASA策略，降压治疗对预防脑小血管病进展有益，但具体降压目标值需要更多研究支持；在抗血小板治疗引发脑出血风险方面，西洛他唑与阿司匹林相当；长期双抗出血风险较大且获益较小，短期双抗获益不明确；是否强化降脂需更多证据，因此现有的ASA 方案难以阻止脑小血管病影像及临床进展。

未来研究方向

徐运教授说，脑小血管病治疗和预防是神经科学亟待深入研究和拓展的新领域，虽然目前脑小血管病发病机制尚不清楚，但其白质损伤以及微出血、腔隙性梗死等均与血管内皮及血管平滑肌功能损伤有关，基础研究提示靶向脑的微小血管内皮、血脑屏障、神经炎症，对减缓或阻止脑小血管病发生和发展以及改善转归有益，这将是未来脑小血管病预防和治疗的主要研究方向。

徐运教授强调，脑小血管病诊疗还有许多未知，未来联合功能、结构等多模态磁共振影像标志物有望成为无创性早期诊断标志物，此外，大数据影像组学分析等计算机算法的加入有望进一步提高诊断准确率。在治疗方面尚需大样本多中心前瞻性随机对照试验，来验证抗血小板、溶栓等脑小血管病治疗中的正确使用策略，未来的治疗也可针对其发病机制如血管内皮损伤等采用前列腺素相关等药物，经颅磁刺激等物理治疗也可能改善脑小血管病相关认知功能障碍。

由中国卒中学会脑小血管病专家联盟发起，首都医科大学附属北京天坛医院院长王拥军教授担任学术委员会主席，北京天坛医院王伊龙教授执笔的“中国脑小血管病的临床研究优先发展战略规划”日前发布，王伊龙教授在本届年会上介绍了该战略规划的主要内容和对临床实践的指导价值。

王伊龙教授强调，脑小血管病诊断存在诸多局限性和挑战。首先，影像学的诊断仍以定性为主，第二，脑小血管脑实质影像学改变本身也存在异质性，第三，目前脑小血管病临床诊断仍然比较混乱，第四，脑小血管病的临床表现除卒中急性发作外还有很大一部分为非卒中样急性发作表现，如认知下降、步态障碍、情绪障碍等，但目前尚缺乏一个能将这些临床症状综合和分类的脑小血管病诊断标准，同时如何定量化评估以上临床症状和结局也有待进一步探索。因此，如何将先进的影像学技术、分子生物学技术应用于脑小血管病诊断，从而实现更精确的病因诊断和分型，以及如何将影像学诊断和症状学诊断进行定量化、智能化是目前脑小血管病诊断面临的重要挑战。在治疗方面，目前脑小血管病的治疗手段仍然十分有限且没有特异性治疗措施，主要是根据是否为卒中的急性期分为急性期治疗和非急性期治疗。

王伊龙教授介绍说，“中国脑小血管病的临床研究优先发展战略规划”提出了5个脑小血管病优先发展的临床研究方向：一是进一步探索脑小血管病病理改变的异质性，探讨潜藏在貌似相同的影像学改变之下不同的脑组织改变、血管结构和功能变化以及病因。二是以临床问题为切入点，在临床前开展基础转化研究，探索内皮损伤、血脑屏障破坏、炎症以及应激等机制在脑小血管病中的作用，为脑小血管病治疗提供新的靶点。三是开展基于影像表型的多组学研究，绘制脑小血管病发生、发展的遗传与环境暴露图谱。四是以单基因遗传性脑小血管病为天然模型开展干预靶点研究，为研究多暴露因素导致的复杂脑小血管病干预靶点提供科学依据。五是针对潜在的不同的病理生理学机制，筛选可能的脑小血管病药物和非药物治疗方式，如血管内皮保护药物、抗炎药物等，根据患者的异质性分层，有针对性地开展临床前期或者临床试验，为脑小血管病患者提供精准的治疗证据，预防卒中以及痴呆发生。