糖化血红蛋白预测急性卒中溶栓后症状性出血风险

王益 尹延航 柳冰 陈绪才

使用重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓是急性缺血性卒中最有效的治疗方法之一，然而由于4.5 h的狭窄时间窗，目前只有4%～5%的缺血性卒中患者使用rt-PA 治疗[1]。拒绝静脉溶栓主要原因是担心发生症状性颅内出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH），因为其可能会导致患者病情恶化[2]。研究表明每治疗36.5 例溶栓患者就有1 例发生致死性sICH，但患者的总体获益还是呈增加趋势[3]。

高血糖在缺血性卒中急性期较为常见，是卒中病情危重程度和预后不良的指标之一[4]。糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin A1，HbA1c）反映近3个月平均血糖水平，常用于监测糖尿病微血管损伤，但与缺血性脑卒中溶栓后sICH 和不良预后关系尚不明确。本研究旨在探讨HbA1c 与溶栓后sICH 及3 个月不良预后的关系。

资料与方法

一、一般资料

连续纳入2017 年5 月至2020 年5 月在江苏大学附属句容医院神经内科住院并接受静脉rt-PA 治疗的急性缺血性卒中患者142 例。纳入标准：（1）所有病例符合 《中国急性缺血性卒中诊治指南2014》中的急性缺血性卒中诊断标准[5]；（2）年龄＞18 岁；（3）发病时间≤4.5 h；（4）患者或其家属签署静脉溶栓知情同意书；（5）获得至少3 个月的随访。排除标准：（1）卒中前即有肢体残疾；（2）伴严重心、肝、肾等脏器功能障碍或者合并与高血糖有关的疾病，如甲状腺和肾上腺、垂体疾病。

二、数据收集

收集所有患者的年龄、性别、抗栓史、心血管危险因素（高血压、糖尿病、高脂血症、心房颤动、冠心病、吸烟史、心力衰竭、既往卒中、肾功能不全），记录发病至溶栓时间（onset to needle time，ONT）、入院时美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评分。记录患者入院时的随机血糖，患者均于入院第2 天清晨空腹采集静脉血标本，进行HbA1c、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、肝肾功能等检测；血压数据采用第2天空腹采血前的血压数值，HbA1c 采用高效液相色谱法定量测定。

三、主要观察指标

在治疗后24 h，或当神经系统症状出现恶化时，进行CT 扫描。根据美国国立神经疾病和卒中研究院急性卒中静脉溶栓试验标准[6]：sICH 定义为溶栓后24 h 内出现任何临床症状加重表现，且CT 显示颅内出血。由训练有素的神经内科主治医生进行面对面或电话随访3 个月，采用改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRs）评估功能预后，不良预后定义为mRs＞2 分。

四、统计学分析

所有数据用SPSS19.0 软件处理。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（Mean±SD）表示，组间比较采用t 检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位距）表示，采用秩和检验。计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验。将单因素分析中具有显著性差异的变量纳入到多因素Logistic 回归分析模型中。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

结果

一、一般资料

本研究共纳入142 例患者，男性85 例，女性57例，其中sICH 组26 例，非sICH 组116 例，3 个月不良预后32 例，sICH 组和非sICH 组分别有10 例、22 例。

二、症状性颅内出血相关因素

sICH 组较非sICH 组患者年龄、冠心病史、抗栓史、ONT、HbA1c、入院血糖、入院NIHSS 评分、3 个月mRs 评分（＞2 分）更高，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表1），多因素Logistic 回归分析显示抗栓史、HbA1c、入院NIHSS 评分是24 h sICH 的独立危险因素（P＜0.05，表2）。

表1 2 组患者基线特征比较

表2 sICH 的多因素Logistic 回归分析

三、不良预后相关因素

多因素Logistic 回归分析显示，入院血糖、ONT、HbA1c、入院NIHSS 评分是3 个月不良预后的独立危险因素（P＜0.05）（表2）。

讨论

在卒中人群中，与非糖尿病患者相比，缺血性卒中合并糖尿病患者病情更重，死亡率更高，预后更差[7-8]。急性卒中患者在症状出现后6 h 内经常出现高血糖，但更多反应急性缺血性卒中应激状态，在糖尿病患者中更为常见[9]。多项临床研究表明急性期高血糖与卒中严重程度、梗死体积的增大、早期出血性转化、预后不良和死亡率的增加有关，本研究也提示急性期高血糖与溶栓患者3 个月不良预后有关[4,10]。HbA1c 是微血管病变发生发展的重要参考指标，如视网膜病、肾病和脑小血管病等，远比应激高血糖稳定可靠，同时标化HbA1c（HbA1c≥6.5%）已经被美国糖尿病协会和世界卫生组织提议作为糖尿病诊断的替代方案[11-12]。本研究得出HbA1c 是预测急性缺血性卒中静脉溶栓3 个月不良预后的独立因素，国内外多个研究也得出类似结论。Wu 等[13]对2180 例急性缺血性卒中患者进行1 年随访，发现HbA1c＞6.5%较正常HbA1c 患者1 年内死亡率增加7%。Rocco 等[14]分析1112 例接受溶栓患者6 个月不良功能预后的影响因素，多变量回归分析提示HbA1c（OR=1.31，95%CI：1.15～1.46，P＜0.001） 是1 年不良预后（mRs 3～5 分）的最强预测因子，随着HbA1c 水平的增高其不良预后也同步增加。可能与长期高血糖影响应激状态下新生血管生成及改变中枢神经系统突触可塑性有关，在缺血性卒中急性期影响侧支循环的建立和代偿，以及高水平HbA1c 使氧离曲线左移导致血红蛋白携氧能力下降并加重缺血半暗带的缺血缺氧，从而导致患者预后不良[15]。

本研究发现HbA1c 是sICH 强有力的独立预测因子，国外也有研究显示HbA1c 与溶栓后sICH 相关。Rocco 等[14]研究显示1112 例急性缺血性卒中溶栓患者中有43 例出现sICH，糖尿病史（OR=1.78；95%CI：1.13～2.78，P=0.02）和HbA1c（OR=10.30，95%CI：3.89～27.3，P＜0.001）是sICH 的独立预测因子。脑微血管损伤可能是导致sICH 的危险因素之一，动物研究也发现糖尿病小鼠在缺血性卒中后出血风险增高，可能原因为长期高血糖导致脑微血管兴奋性氨基酸堆积、一氧化氮产生过多、红细胞脆性增加、血脑屏障破坏，导致溶栓后脑出血风险增加[16]。

不足之处为本研究是单中心前瞻性临床研究，样本量偏少，需要大样本的多中心研究来验证本研究的结论。由于sICH 患者较少，未进行TOAST 分型比较，无法确定容易发生sICH 的卒中类型。

综上所述，确定sICH 的高危患者是溶栓患者筛选和溶栓安全性的关键问题，本研究发现HbA1c 是急性缺血性脑卒中溶栓后sICH 和3 个月不良预后的重要预测因子，提示HbA1c 可作为溶栓患者筛选和溶栓后加强监护的有效工具，但还需要多中心前瞻性研究进行评估。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突