新型冠状病毒肺炎患者出院标准探讨并文献复习*

周中丽，王永红，周乐明，毛 迪，徐 娅，刘园杰，黄长武

重庆市黔江中心医院：1.呼吸内科；2.检验科，重庆 409099；3.重庆市卫生健康统计信息中心，重庆 401147；4.重庆市黔江中心医院放射科，重庆 409099；5.重庆市第五人民医院检验科，重庆 400062

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)因其传染力和致病力较强，给人民健康造成了巨大威胁[1]。到目前为止，国家卫生健康委员会已制定了《新型冠状病毒感染肺炎诊疗方案(试行第七版)》，按照诊疗方案要求，达到解除隔离和出院标准条件的确诊病例即可出院[2-3]。但文献[4-6]报道了COVID-19患者出院后复查核酸阳性的病例，因此，有必要结合COVID-19诊疗方案制订更严苛的出院标准。重庆市黔江中心医院(以下简称“本院”)于2020年1月26日至3月6日共收治5例COVID-19患者，经专家全力救治，患者恢复良好。患者均按照本文制订的标准，即体温<37 ℃，呼吸道症状消失，胸部CT显示病灶明显吸收好转，白细胞、淋巴细胞计数正常，炎性指标[C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、白细胞介素-6(IL-6)]正常，CD4+T淋巴细胞>500/μL，新型冠状病毒(SARS-CoV-2)IgG抗体阳性且滴度为急性期4倍以上，连续2次(间隔1 d)鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸检查阴性，连续2次粪便SARS-CoV-2核酸检查阴性，肛拭子SARS-CoV-2核酸检查阴性1次出院并随访2周，复查各项指标均正常，故推断该出院标准在本地区可行。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2020年1月26日至3月6日本院收治的5例COVID-19患者为研究对象，确诊和出院标准均符合《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第五版)》[3](以下简称“第五版诊疗方案”)及本研究提出的出院标准。5例患者中男2例、女3例，年龄22～48岁。

1.2仪器与试剂 SLAN-96S荧光定量PCR仪(上海宏石医疗科技有限公司)；EX2400核酸自动提取仪(上海之江生物科技有限公司)；Axceed260化学发光免疫分析系统(博奥赛斯生物科技有限公司)；Alere pima淋巴细胞计数仪(雅培公司)；全自动血细胞分析仪XN-1000(Sysmex公司)；全自动生化分析仪LABOSPECT008(日本日立)；SARS-CoV-2核酸检测试剂盒(中山大学达安基因股份有限公司)；SARS-CoV-2 IgM/IgG抗体检测试剂盒(博奥赛斯生物科技有限公司)。

1.3方法 (1)采用实时荧光反转录聚合酶链反应(RT-PCR)方法检测SARS-CoV-2 RNA，主要检测开放读码框1ab(ORF1ab)和核衣壳蛋白(N)基因两个位点。当两个位点循环阈值(Ct值)>40，可判断为SARS-CoV-2阴性；两个位点Ct值<40，且有明显的扩增曲线，可判断为SARS-CoV-2阳性；仅单一位点Ct值≤40，结果需要复检，复检一致可判断为SARS-CoV-2阳性。检测标本类型及阴阳性质控要求参照《新型冠状病毒肺炎实验室检测技术指南》进行操作。(2)采用化学发光法检测SARS-CoV-2 IgM和IgG抗体，使用试剂盒配套校准品制作标准曲线。血清标本按照试剂说明书处理后上机检测，标本S/CO<1判断为阴性，S/CO≥1判断为阳性。所有检测项目质控均在控。

2 结 果

2.1病例基本信息及临床特征 本研究纳入的5例病例从首发症状出现到确诊时间为3～8 d，5例患者均有武汉居住史或湖北接触史。4例为普通型病例，1例为重型病例，主要症状为咳嗽、发热、乏力等。实验室检查结果显示，5例患者均有白细胞计数正常或降低且红细胞沉降率升高，部分患者出现肝酶、CRP、IL-6、D-二聚体增高及淋巴细胞计数降低。所有病例影像学检查均有典型COVID-19特征。5例患者均未合并重要基础疾病，主要的治疗方案为雾化吸入重组人干扰素a1b注射液、口服洛匹那韦/利托那韦或阿比多尔抗病毒治疗，注射胸腺五肽增强免疫功能，口服苏黄止咳胶囊进行止咳、吸氧等对症支持治疗，5例患者均使用抗菌药物治疗，2例使用糖皮质激素治疗。5例患者发病到核酸转阴时间为11～33 d，住院时间为11～32 d。见表1和图1。

注：A为病例1入院胸部CT；B为病例2入院胸部CT;C为病例1出院胸部CT；D为病例2出院胸部CT。

2.2实验室检查结果 各实验室指标变化趋势符合COVID-19疾病特点，白细胞和淋巴细胞计数正常或降低，部分患者有CRP和IL-6增高，IgM抗体较IgG抗体早产生，水平呈先增高后降低趋势，而IgG抗体呈上升趋势。5例患者出院时各检查指标见表2。

表2 应用本文标准出院的5例COVID-19患者出院时指标

2.3文献复习 依据本文出院标准，本院共有5例COVID-19确诊患者出院，经2周随访观察均未出现核酸复阳情况。同时，本研究对目前已报道COVID-19患者出院后核酸复阳的文献[4-6]进行复习，并对本文出院患者和未应用该标准出院后核酸复阳患者临床特征及转归进行比较，各指标未发现显著差异，见表3。

表3 本文出院患者与其他研究中出院后核酸复阳患者临床特征及转归比较

3 讨 论

随着对COVID-19认识的深入和诊疗经验的积累，COVID-19患者的临床特点也逐渐清晰。本院收治的5例COVID-19患者潜伏期均小于3 d，以干咳、发热、乏力为主要症状，符合初期相关文献分析的特点[7]。实验室检查白细胞计数正常或降低、淋巴细胞计数降低，红细胞沉降率升高，PCT正常，部分患者CRP稍高和肝酶异常；影像学可见斑片影或磨玻璃影，上述特点与第五版诊疗方案[3]一致。但病例也有其自身特点：(1)共3例COVID-19患者自感染 SARS-CoV-2起均无发热表现；(2)有3例COVID-19患者临床分型为普通型，但IL-6有轻度增高；(3)3例女性患者发病初期淋巴细胞计数正常，但CD4+T淋巴细胞计数低于正常值，与文献[8-9]报道病例特点有差异，推测原因可能与病例为青年女性，自身免疫力较强等因素有关，有待进一步研究。

按照第五版诊疗方案标准，确诊病例需满足以下条件方可解除隔离出院：(1)体温恢复正常3 d以上；(2)呼吸道症状明显好转；(3)肺部影像学显示急性渗出性病变明显改善；(4)连续两次呼吸道标本核酸检测阴性(采样时间至少间隔24 h)。但文献[4-6]报道按照该标准出院后，有病例复查核酸阳性。原因为COVID-19的致病机制可能与严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒引起的肺炎类似，存在细胞免疫受损过程[10]和细胞炎性因子风暴[11]，也有文献和指南报道了淋巴细胞和SARS-CoV-2 IgG抗体在COVID-19疾病恢复期的价值[12]。因此，本院以患者体温<37 ℃，呼吸道症状消失，胸部CT显示病灶明显吸收好转，白细胞、淋巴细胞计数正常，炎性指标(CRP、PCT、IL-6)正常，CD4+T淋巴细胞>500/μL，IgG抗体阳性且滴度为急性期4倍以上，连续2次(间隔1 d)鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸检查阴性，连续2次粪便SARS-CoV-2核酸检查阴性，肛拭子SARS-CoV-2核酸检查阴性1次为出院标准；在随后2周复查中，CD4+T淋巴细胞恢复正常，SARS-CoV-2 IgM抗体滴度降低，IgG抗体滴度增加，SARS-CoV-2核酸检测阴性，故推断基于第五版诊疗方案更严苛的出院标准在本地区可行。YUAN等[4]报道了深圳市第三人民医院收治的172例COVID-19患者中，25例在出院后出现了SARS-CoV-2核酸检测阳性，复阳率14.5%；复阳后第2次入院胸部CT显示无病灶加重，平均2.73 d后鼻咽拭子和肛拭子核酸均转阴。同时，ZHANG等[5]及LAN等[6]也对SARS-CoV-2核酸复阳病例进行了个案报道，病例的临床特点及核酸复阳时间与文献[4]类似。综合以上研究结果推断COVID-19患者在临床症状改善和病毒完全被清除之间有一段核酸检测阴性或阳性的反复期，而与性别、年龄、住院天数等临床特征无明显相关性，间隔24 h的两次核酸检测结果阴性并不能证明病毒被完全清除，LI等[13]及XIAO等[14]也证实了这一点，因此本研究提出的在多次核酸检测结果阴性的基础上增加白细胞、淋巴细胞及淋巴细胞亚群指标的检测，同时结合炎性因子及IgG抗体滴度作为出院标准可降低确诊病例出院后核酸复检阳性的风险。

目前，尽管没有证据表明出院后核酸复阳患者具有传染性，也并未发现该类患者有重新出现发热、呼吸道症状和肺部炎症加重等病毒复燃的表现，但出院复阳患者确实携带有高病毒载量(可能为病毒片段)，具有潜在危险性和风险。同时，本研究的病例报道样本量较小，仅为单中心观察，可作为COVID-19患者出院标准的参考，但还需进行进一步的研究和验证。