软肝抗纤汤联合恩替卡韦分散片治疗肝硬化肝纤维化的临床疗效

胡景春，胡高涛

肝纤维化属于一个病理生理过程，是指在各种致病因子影响下，使得肝脏内结缔组织异常增生［1］。所有肝脏损伤在肝脏修复愈合过程中会有肝纤维化出现，如果长时间不能去除损伤因素，最终可能发展成为肝硬化［2-3］。导致肝纤维化的原因多种多样，常见的包括自身免疫性疾病、脂肪肝、酒精肝以及病毒性肝炎等［4］。当肝纤维化进展成为肝硬化时，可诱发腹腔积液与肝性脑病等，所以积极寻找一种科学合理的抗纤维化方式进行治疗十分必要［5-6］。早期肝纤维化具有一定可逆性，所以及早诊治十分重要。虽然临床高度强调抗纤维化治疗的重要性，但尚未出现一种特效抗纤维化药物，通常会采取对症支持疗法，治疗效果有待进一步提高［7-8］。恩替卡韦不仅有较强的抗病毒作用，同时不良反应发生率低，安全性高，但单独用药效果有待进一步提高［9］。近年来，临床发现中西医结合疗法可有效延缓或阻止肝纤维化进程。本研究旨在探讨软肝抗纤汤联合恩替卡韦分散片治疗肝硬化肝纤维化的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取高安市中医院2018 年1 月—2020 年1月收治的肝硬化肝纤维化患者66 例，纳入标准：（1）能遵医嘱治疗；（2）能严格遵医嘱用药；（3）知情同意。排除标准：（1）中途退出；（2）合并其他病毒感染；（3）既往行免疫或抗病毒治疗；（4）妊娠期或哺乳期女性；（5）合并胰腺炎。按照随机数字表法分为甲组和乙组，各33 例。甲组中男21 例，女12 例；年龄39～75 岁，平均（59.96±6.38）岁；病程6～12 年，平均（12.18±3.29）年；Child-Pugh 分级为A 级、B 级的患者分别有19 例、14 例。乙组中男23 例，女10 例；年龄38～73 岁，平均（58.92±6.35）岁；病程5～13年，平均（12.22±3.25）年；Child-Pugh 分级为A 级、B 级的患者分别有18 例、15 例。2 组性别、年龄、病程、Child-Pugh 分级比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 方法 甲组给予恩替卡韦分散片（生产厂家：海南中和药业有限公司，国药准字H20100064，规格：0.5 mg/片）口服治疗，0.5 mg/次，1 次/d，连续服用3 个月。乙组在对照组基础上予以软肝抗纤汤治疗，软肝抗纤汤具体药方为莪术10 g，柴胡10 g，郁金12 g，防己12 g，赤芍12 g，猪苓12 g，枳实15 g，丹参15 g，白花蛇舌草15 g，炒鳖甲20 g，湿热盛者加白茅根、茵陈，兼有气虚者加黄芪、人参、白术，腹腔积液明显者加大腹皮、槟榔、瞿麦、葶苈子，积聚明显者加水蛭、炮穿山甲，以上药物均加水煎煮，取药汁200 ml，分成早晚2 次口服，1 剂/d，连续治疗3 个月。

1.3 观察指标（1）比较2 组临床疗效，其判定标准［10］：经治疗，肝纤维化指标恢复正常，肝功能水平降低>基线1/2，则为显效；经治疗，肝纤维化指标有所好转，肝功能水平降低为基线的1/4～1/2，则为有效；未达到以上各项标准，则为无效。总有效率=显效率+有效率。（2）比较2 组治疗前后肝功能指标〔总胆红素（TBiL）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）〕［11］。采用全自动生化分析仪对TBiL、AST、ALT 水平进行测定。（3）比较2 组治疗前后肝纤维化指标〔层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PC Ⅲ）、透明质酸酶（HA）〕［12］。采用全自动生化分析仪对LN、PC Ⅲ、HA 水平进行测定。（4）比较2 组治疗前后肝硬度值。治疗前后，2 组患者肝硬度值均采用France Echosens 瞬时弹性成像仪测定，每次行10 次连续有效检测，最终值取平均值。（5）比较2 组治疗前后炎性细胞因子〔基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）〕。治疗前后，2 组均抽取清晨空腹静脉血3 ml，以3 500 r/min 的速度行离心处理，MMP-2、TNF-α、IL-6 均采用酶联免疫吸附法测定，严格按照试剂盒说明书进行操作，试剂盒提供方为亚诺法生技股份有限公司。（6）观察2 组不良反应发生情况。

2 结果

2.1 临床疗效 乙组总有效率为93.94%（31/33），高于对照组的54.55%（18/33），差异有统计学意义（χ2=13.390，P<0.05）。见表1。

表1 2 组临床疗效比较 ［例（%）］

2.2 肝功能指标 治疗前，2 组TBiL、AST、ALT 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，乙组TBiL、AST、ALT低于甲组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 2 组治疗前后肝功能指标比较（）

2.3 肝纤维化指标 治疗前，2 组LN、PC Ⅲ、HA 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，乙组LN、PC Ⅲ、HA低于甲组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 2 组治疗前后肝纤维化指标比较（，μg/L）

2.4 肝硬度值 治疗前，2 组肝硬度值比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，乙组肝硬度值低于甲组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4 2 组治疗前后肝硬度值比较（）

2.5 炎性细胞因子 治疗前，2组MMP-2、TNF-α、IL-6比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，乙组MMP-2、TNF-α、IL-6 低于甲组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

表5 2 组治疗前后炎性细胞因子比较（）

2.6 不良反应 2 组治疗期间均未出现严重不良反应。

3 讨论

临床上，肝硬化属于一种发病率较高的慢性进行性肝病，是由一种或者多种病因长期、反复性作用而形成的弥漫性肝损害。引发肝硬化的原因多种多样，按照病因可分为隐源性肝硬化、营养不良性肝硬化、毒物与药物性肝硬化、自身免疫性肝硬化、肝静脉回流受阻性肝硬化、胆汁淤积性肝硬化、代谢性肝硬化、酒精性肝硬化以及病毒性肝炎肝硬化等［13］。肝纤维化为肝硬化的病理基础，若不及时阻止肝纤维化进程，随着病情进程，最终可发展成为肝硬化，对患者生命安全构成严重威胁［14］。现阶段，西医通常会采用抗病毒药物来治疗该疾病，其中恩替卡韦可对病毒复制与增殖进行抑制，促进受损肝细胞再生，对肝细胞代谢水平进行调节，进而对肝细胞形成保护［15］。虽然该药物在疾病治疗过程中可获得一定效果，但肝硬化肝纤维化疗程长，抗病毒应答率不佳，复发率高，严重情况下甚至会导致病情恶化。除此之外，长期采用恩替卡韦分散片治疗还容易出现耐药突变情况，整体治愈率有待进一步提高。

我国中医尚未有关于肝硬化肝纤维化的相关记载，将其病机、症状作为依据，可归为“癥积”范畴，藴结痰浊、气滞血瘀、脏腑失和、气血亏虚为该疾病的常见病因，同时也和正气不足存在一定相关性［3］。为此，本研究在恩替卡韦分散片基础上采用软肝抗纤汤进行治疗，结果显示，乙组治疗总有效率高于甲组，治疗后肝功能指标、肝硬化指标以及肝硬度值均低于甲组，提示肝硬化肝纤维化采用软肝抗纤汤联合恩替卡韦分散片治疗的临床疗效明显，有利于改善肝功能、肝纤维化与肝硬化状况。究其原因，软肝抗纤汤方中莪术行气止痛、破血祛瘀，柴胡解郁疏肝，郁金疏肝利胆、解郁清心、活血行气，防己利水消肿、止痛祛风湿，赤芍散瘀止痛、清热凉血，猪苓渗湿利水，枳实化痰消积、破气除痞，丹参凉血消痈、活血祛瘀，白花蛇舌草利湿通淋、清热解毒，炒鳖甲软坚散结、滋阴潜阳，方中诸药合用具有养阴利湿、活血行气、软坚散结功效。炎性反应在肝硬化肝纤维化发生发展过程中也发挥了一定作用，本研究中，与甲组比较，乙组治疗后MMP-2、TNF-α、IL-6 更低，进一步证明了肝硬化肝纤维化采用软肝抗纤汤联合恩替卡韦分散片治疗的有效性，可进一步减轻机体炎症水平。MMP-2 能对细胞外基质胶原降解酶进行调节，且和肝硬化、肝纤维化程度存在密切相关性。TNF-α 能刺激库普弗细胞活性提高，增强星状细胞促纤维化效应，在慢性乙肝肝硬化病理生理进程中具有广泛参与作用。IL-6 则是肝细胞急性期炎性反应的重要诱导细胞因子之一，可对肝纤维化、乙肝免疫病理损伤进行介导。本研究中，乙组治疗后MMP-2、TNF-α、IL-6 水平更低，这可能与软肝抗纤汤、恩替卡韦分散片的协同作用相关。

综上所述，肝硬化肝纤维化采用软肝抗纤汤联合恩替卡韦分散片治疗的临床疗效确切，可有效改善肝功能、肝纤维化与肝硬化状况，减轻机体炎性水平，且安全性较高。