华法林对心房颤动患者凝血功能、血小板参数及血液流变学的影响研究

刘玉洁

心房颤动指的是心房无序电活动并被快速无序颤动波代替的心房紊乱病理现象，心房颤动的发病率随着年龄的增加而逐渐增加，对于75 岁以上老年人，10 个人中便有1 个心房颤动患者，且随着人口老龄化趋势的加剧，心房颤动发病率逐年攀升［1］。流行病学调查研究发现，心房颤动患者主要表现为阵发性或持续性颤动、心率加快、气短等，与饮酒、运动以及家族遗传等因素有着密不可分的联系［2］，其一方面降低了患者的生活质量，另一方面增加了血栓栓塞、心脏衰竭等并发症发生风险，因此给予患者及时有效的治疗尤为重要。研究发现，心房颤动患者多伴随凝血功能、血小板异常等，治疗多以抗凝药物为主［3］。目前临床治疗心房颤动的抗凝药物多种多样，不同药物的作用机制及效果也呈现出明显的差异性。华法林是一种口服抗凝药，能够抑制维生素K 凝血因子的活化，防止血液凝固，在预防血栓方面有着突出的效果，可降低血栓栓塞事件发生风险，既往被应用于心房颤动、肺栓塞等疾病的治疗中。本研究旨在分析华法林对心房颤动患者凝血功能、血小板参数及血液流变学的影响，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 一般资料 选取2018 年5 月—2020 年5 月丰县人民医院收治的心房颤动患者60 例为研究对象，按照随机数字表法分为观察组和对照组，各30 例。观察组中男17 例，女13 例；年龄43～77 岁，平均（63.6±4.0）岁；病程4 个月～2年，平均（12.4±2.2）个月；疾病严重程度：轻度13 例，中度12 例，重度5 例；合并症：高血压心脏病17 例，冠心病9 例，风湿性心脏病4 例。对照组中男16 例，女14 例；年龄42～78 岁，平均（63.5±4.1）岁；病程5 个月～2 年，平均（12.4±2.3）年；疾病严重程度：轻度12 例，中度13 例，重度5 例；合并症：高血压心脏病16 例，冠心病8 例，风湿性心脏病6 例。2 组性别、年龄、病程、合并症比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）符合《欧洲心脏病学会2012 年心房颤动指南》［4］中心房颤动的诊断标准；（2）患者及家属已明确本研究目的及流程，并自愿参与本研究；（3）无抗凝治疗史；（4）可正常交流。排除标准：（1）心脏受损或肝肾异常者；（2）意识丧失或伴有精神科疾病者；（3）合并恶性肿瘤者；（4）因生理缺陷，如耳聋无法配合者；（5）合并感染性疾病或免疫系统疾病者；（6）存在先天性心脏病、出血性疾病者；（7）药物因素引起的心房颤动；（8）对本研究所用药物过敏或不耐受。本研究获得丰县人民医院医学伦理委员会批准。

1.3 治疗方法 对照组给予阿司匹林（江西制药有限责任公司生产，国药准字H36020722，规格：100 mg×30 片）口服治疗，1 片/次，1 次/d，于睡前服用。观察组给予华法林（齐鲁制药有限公司生产，国药准字H37021314，规格：2.5 mg×20 片）口服治疗，初始剂量控制为0.5 片/次，1 次/d，之后可结合患者实际情况调整为1 片/次，1 次/d。治疗期间监测患者国际标准化比值，目标范围为1.5～2.5。2组治疗时间均为3个月。

1.4 观察指标（1）凝血功能指标。分别于治疗前后于清晨患者空腹状态下采集静脉血5 ml，3 000 r/min 离心，分离血清，采用日本SysmexCA7000 全自动凝血分析仪（海涵飞医疗器械有限公司生产）检测凝血功能指标，包括凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）。（2）血小板参数。分别于治疗前后于清晨患者空腹状态下采集静脉血5 ml，3 000 r/min 离心，分离血清，采用Sysmex 血液分析仪（北京瑞强盛源医疗设备有限公司生产）检测血小板参数，包括血小板表面膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GP Ⅱb/Ⅲa）、血小板α 颗粒膜糖蛋白（CD62p）、血小板膜糖蛋白纤维蛋白原受体（PAC-1）。（3）血液流变学指标。分别于治疗前后于清晨患者空腹状态下采集静脉血5 ml，3 000 r/min 离心，分离血清，采用全自动血流变测试仪SA-5600（厦门海菲生物技术股份有限公司生产）检测血液流变学指标，包括血浆黏度（PV）、红细胞聚集指数（AI）、全血低切黏度（WBLSV）、全血高切黏度（WBHSV）。（4）临床疗效。评估患者临床疗效，患者治疗后转为窦性心律或静息心室率，60～80次/min 为显效；患者治疗后静息状态下心室率为60～100 次/min 或与基础心室率相比下降20%以上为有效；患者治疗后症状无改变或加重，达不到有效标准为无效。总有效率=显效率+有效率［5］。（5）不良反应。观察患者治疗期间不良反应发生情况，包括鼻黏膜出血、咳血、血尿、皮下瘀斑。

2 结果

2.1 2 组治疗前后凝血功能指标比较 治疗前，2 组PT、TT、APTT 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察组PT、TT、APTT 长于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。对照组、观察组治疗后PT、TT、APTT 分别长于本组治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后凝血功能指标比较（，s）

2.2 2 组治疗前后血小板参数比较 治疗前，2 组GP Ⅱb/ Ⅲa、CD62p、PAC-1 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察组GP Ⅱb/ Ⅲa、CD62p、PAC-1 低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。对照组、观察组治疗后GP Ⅱb/Ⅲa、CD62p、PAC-1 分别低于本组治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 2 组治疗前后血小板参数比较（）

2.3 2 组治疗前后血液流变学指标比较 治疗前，2组PV、AI、WBLSV、WBHSV 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察组PV、AI、WBLSV、WBHSV 低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。对照组、观察组治疗后PV、AI、WBLSV、WBHSV 分别低于本组治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 2 组治疗前后血液流变学指标比较（）

2.4 2 组患者临床疗效比较 观察组总有效率为93.3%（28/30），高于对照组的70.0%（21/30），差异有统计学意义（χ2=4.455，P=0.020）。见表4。

表4 2 组患者临床疗效比较 ［例（%）］

2.5 2 组不良反应发生率比较 观察组不良反应总发生率为6.6%（2/30），低于对照组的26.7%（8/30），差异有统计学意义（χ2=4.320，P=0.038）。见表5。

表5 2 组患者不良反应发生率 ［例（%）］

3 讨论

心房颤动是临床常见的心律失常类型，患者心房活动处于紊乱状态，无法有效进行心脏舒张、收缩，伴随明显的心脏泵血功能障碍，容易出现心力衰竭、心绞痛等并发症，严重者甚至会出现休克，存在较高的缺血性脑卒中发生风险，威胁患者的生命安全。心房颤动的最大危害之一就是容易并发血栓，最严重的血栓并发症就是脑血栓，可造成脑梗死，严重影响患者的生存质量甚至威胁生命。心房颤动患者红细胞黏附、聚集等均会受到一定的影响，患者伴随血液流变学异常，这是血栓的高危因素。血管局部大量凝血因子沉积，会降低血流速度，导致凝血过程被激活，出现凝血功能障碍。有研究表明，平均70 岁的非瓣膜性心房颤动患者的脑血栓发生率为5.3%，且其随着年龄的增长呈逐渐增高趋势。因此，心房颤动患者尤其是老年患者，进行抗凝治疗是非常有必要的［6］。既往研究发现，临床针对心房颤动多采用抗凝治疗，其主要目的是改善患者微循环，其见效快，且对缺血性脑卒中具有预防作用。

目前，临床上用于治疗心房颤动的抗凝药物最为常见的为阿司匹林、华法林，前者属于环氧化酶抑制剂，能够对环氧化酶活性起到抑制作用，进而阻断血栓素的形成，抑制花生四烯酸代谢，在改善患者症状方面具有一定的作用。但该药物在抑制脂氧化酶方面作用有限，无法实现对凝血因子的有效干预，尽管可降低血小板聚集、血液黏度等，但在改善凝血功能方面无明显作用。华法林则是香豆素类抗凝血药物，其既往被应用于肺栓塞、瓣膜病等的治疗中，效果显著。现代药理学证实该药物能够对维生素K 凝血因子的合成起到抑制作用，阻断凝血因子合成中谷氨酸羧化，但不会激活维生素K依赖凝血因子，仅停留在前体，抗凝效果显著。口服华法林后其能够被完全吸收，生物利用度可达100%，肝代谢清除率高，具有鲜明的优势［7］。本研究结果显示，治疗后，观察组PT、TT、APTT 长于对照组；对照组、观察组治疗后PT、TT、APTT 分别长于本组治疗前；治疗后，观察组GP Ⅱb/Ⅲa、CD62p、PAC-1 低于对照组；对照组、观察组治疗后GP Ⅱb/Ⅲa、CD62p、PAC-1 分别低于本组治疗前；治疗后，观察组PV、AI、WBLSV、WBHSV 低于对照组；对照组、观察组治疗后PV、AI、WBLSV、WBHSV 分别低于本组治疗前；提示华法林在改善心房颤动患者凝血功能、血小板参数、血液流变学指标方面效果更为突出。研究报道显示，心房颤动会增加红细胞聚集，使得血浆黏度呈现出较高状态，而华法林则能够对浅层血液流变学、凝血功能起到改善作用，强化血小板活化功能。与此同时通过对凝血因子合成过程中谷氨酸羧基化的抑制，使得依赖维生素K 的凝血因子处于前体阶段，不参与活化，达到抗凝效果。不仅如此，华法林还能够对抗凝蛋白调节素S、C羧化起到抑制作用，进而发挥抗凝血作用。患者接受华法林治疗后，促凝血因子未下降前能够降低活化抗凝蛋白C、S 水平，打破血液中促凝与抗凝的平衡，会出现短暂的凝血功能增强。另外，本研究结果显示，观察组总有效率高于对照组，提示华法林较阿司匹林治疗心房颤动的效果更好。观察组不良反应发生率低于对照组，体现了华法林治疗的安全性较高。需要注意的是，采用华法林治疗要严格控制临床指征，尤其是高龄患者，其多伴随高血压、糖尿病等合并症，因此在抗凝上一定要特别注意监测肾功能，注意营养支持和胃肠道反应。固定服用一种华法林后，尽量避免更换其他产品；如必须更换用药方案，需监测凝血指标等，并且根据剂量调整，而不是片数。华法林最常见的不良反应就是出血，如果剂量较大，则可能引起皮肤黏膜出血、结膜出血、牙龈出血、鼻出血、月经量增多、大便带血等情况，应加强不良反应的监测。汪爱民等［8］对53 例心房颤动患者给予华法林治疗，结果显示，患者经过治疗凝血功能指标（APTT、TT）及血液流变学指标得到显著改善，优于常规治疗的对照组，观察组治疗总有效率达92.45%，高于对照组的73.58%，体现了华法林治疗的优势，指出华法林有利于改善患者凝血功能及血液流变学指标，本研究结果与之一致。但本研究样本量小，且未能进行长时间的随访，可能存在一定的偏倚，因此需要进一步进行大样本量的研究，添加新的随访指标与观察指标，挖掘华法林的治疗优势，寻找更多的证据，为临床治疗提供参考。

综上所述，与阿司匹林相比，华法林治疗心房颤动患者的临床疗效较好，能够更好地提升患者的凝血功能、降低血小板参数及血液流变学指标，值得临床推广应用。