肾透明细胞肉瘤10例临床病理分析

王晓杰，刘晓丽，章爱梅，林 怡，吴晓娟

肾透明细胞肉瘤(clear cell sarcoma of the kidney, CCSK)以前被认为是肾母细胞瘤预后不良的组织学亚型之一，1970年Kidd提出其是不同于肾母细胞瘤独立的临床病理类型。Beckwith等[1]首次使用“肾透明细胞肉瘤”这一术语，并建议将其从肾母细胞瘤中分出，现已获得广泛认可。正确病理诊断将直接影响患者的临床治疗和预后，由于CCSK发病率低，国内报道较少。本文总结10例CCSK，对其临床表现、组织学特征、免疫表型、遗传学改变、治疗预后及鉴别诊断进行总结，旨在避免该病的误诊。

1 材料与方法

1.1 材料收集2013～2018年山东大学齐鲁医院病理科存档的CCSK标本，由两名经验丰富的病理医师参照WHO泌尿系统肿瘤分类标准复查切片，最终均确诊为CCSK。并对患者进行随访，随访截至2019年12月5日。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，常规制片后镜下观察，采用免疫组化EnVision两步法染色，一抗包括vimentin、BCL-2、EGFR、TLE1、Cyclin D1、SATB2、BCOR(克隆号C-10)、Ki-67、CK、EMA、desmin、S-100、NSE、CD34、CD99、WT-1、p53，所有抗体及试剂盒均购自北京中杉金桥公司。

1.3 结果判断免疫组化结果采用阳性细胞百分比和着色强度进行综合判断。(1)每张切片任选10个高倍视野，计数阳性细胞数及细胞总数，阳性细胞<5%为0分，5%～30%为1分，31%～60%为2分，61%～100%为3分；(2)按细胞染色强度评分：淡黄色为1分，棕黄色为2分，棕褐色为3分。将两项评分结果相乘作为最终结果：≥3分判定为阳性，<3分判定为阴性。

2 结果

2.1 临床特征10例CCSK中，男性8例，女性2例，年龄1～34岁，1例成人患者为34岁，其余均为儿童，年龄1～8岁。7例为无意间发现腹部肿块，1例为摔倒后出现血尿，2例表现为间断性腹痛。CT及MRI示肾区或腹腔实性占位，临床初诊多为肾母细胞瘤，其中1例有双肺多发转移灶及肾静脉瘤栓，1例有多发腹膜后淋巴结肿大(表1)。

2.2 病理检查

2.2.1眼观 手术切除的肾及肿物标本10例，均为单侧、单发病变，6例位于左肾，4例位于右肾；肿瘤直径5.5～17 cm，平均9 cm。大多数肿物切面灰白、灰红色，质地细腻，呈鱼肉状；少数病例有黏滑及胶冻样区；另有1例有囊肿形成，囊壁薄，内含清亮液体。

2.2.2镜检 10例均有经典型CCSK的表现，包括分布均匀的鸡爪样血管间隔；瘤细胞被间隔分割成巢状或条索状；肿瘤细胞核染色质细腻且核仁不明显；透明状胞质。在组织学亚型上，本组中5例间质内有多量黏液成分表现为黏液样亚型；3例组织内局灶细胞密集，核轻度重叠，核分裂象增加，表现为富于细胞型；2例间质内有多量的无细胞性胶原成分沉积并透明变性，类似骨样组织，表现为硬化型；1例组织内肿瘤细胞呈小梁状排列，表现为上皮样型。另外3例组织中可见坏死；1例肾旁淋巴结内查见肿瘤转移(图1～4)。

2.3 免疫表型10例CCSK中CK、EMA、desmin、S-100、NSE、CD34、CD99、WT-1、CD34均阴性，其中CD34显示肿瘤内均匀分布的纤细血管网。vimentin、BCL-2、EGFR、Cyclin D1(图5)、TLE1(图6)、BCOR、SATB2均阳性，阳性率依次为100%、90%、90%、90%、80%、30%、10%；Ki-67增殖指数为20%～40%。

2.4 病理诊断10例均诊断为CCSK，5例有黏液样型成分，2例有硬化型成分，3例有富于细胞型成分，1例有上皮样成分。

2.5 随访本组3例失访，7例获得随访，7例均完成常规化疗；其中2例死亡，5例无复发及转移，继续随访中(表1)。

表1 10例肾透明细胞肉瘤临床资料

①②③④⑤⑥

3 讨论

3.1 临床表现CCSK是儿童罕见的肾肿瘤，占儿童原发性肾肿瘤的3%～5%[2]。1～3岁儿童多发。男女发病比率为2 ∶1[2]。很少发生于6个月以下的婴儿和成人，目前有少数发生于成人的报道。本组10例CCSK中，8例为男性，2例为女性。患者年龄多集中在1～4岁，1例为34岁成年男性患者伴有肾静脉癌栓并双肺多发转移，在接受手术及常规化疗后仍然于10个月后死亡，提示成人CCSK的恶性度更高，预后比儿童患者更差。

3.2 病理特征在国外一项大宗研究中[2]，91%病例为经典型，50%为黏液样型，35%为硬化型，26%为富于细胞型，13%为上皮样型。在大于90%的病例中有一种以上亚型的形态存在。在本组10例中，经典型占100%，黏液样型占50%，硬化型占20%，富于细胞型占30%，上皮样型(呈小梁状)占10%，各种组织学类型所占的比例与国外大宗数据研究结果基本一致。

3.3 免疫表型本组10例CCSK血管源性标记、肌源性标记、神经标记及上皮标记均为阴性，与文献报道一致。文献报道TLE1与SATB2的阳性率分别为80%、42%，本组中的阳性率分别为90%、10%，提示TLE1对CCSK的诊断敏感性高。文献报道Cyclin D1在100%的CCSK细胞核中呈弥漫强阳性[3]。本组中Cyclin D1在80%的病例中呈弥漫强阳性，提示Cyclin D1可以作为CCSK可靠的标记之一。

最近有研究使用免疫组化法检测BCOR在CCSK中的表达[4]，发现CCSK中BCOR呈胞核弥漫强阳性，并认为BCOR是CCSK敏感且特性的标志物，但另有研究发现BCOR在CCSK中的阳性率仅有36%或72%，差异是由于使用抗体克隆号不同所致，并且在部分基因检测证实的CCSK中BCOR均呈阴性[5]，同时BCOR在CIC-DUX4肉瘤、滑膜肉瘤等中也表达[6]。本组10例CCSK中，BCOR阳性率为30%，且均为局灶弱阳性，提示用免疫组化法检测BCOR尚不具有可行性。根据本组结果，vimentin、BCL-2、EGFR、TLE1、Cyclin D1阳性率依次为100%、90%、90%、90%、80%，所以作者建议在使用抗体诊断CCSK时，可以联合使用vimentin、BCL-2、EGFR、TLE1、Cyclin D1这一组合，以提高抗体诊断CCSK的敏感性和特异性。

3.4 遗传学表现最近有研究证实CCSK中大部分有BCOR基因异常[5,7]，表现为BCOR外显子15内部串联重复序列，导致CCSK表达异常的BCOR等位基因，约12%的病例有染色体t(10；17)(q22；p13)移位，导致YWHAE-NUTM2基因融合[8]。其余病例有其他的基因突变存在，包括BCOR-CCNB3融合[5,9]和EGFR突变[10]。另外值得注意的是有研究显示部分软组织未分化小圆细胞肉瘤与CCSK一样也存在相同的BCOR外显子15内部串联重复序列或是YWHAE-NUTM2基因融合[11]，同时也有相似的形态学改变[12]。所以，作者推测CCSK与这些存在BCOR基因融合及BCOR内部串联重复序列的未分化小圆细胞肉瘤在肿瘤的发生过程中经历了相似的分子生物学事件，提示三者可能是具有重叠特征的肿瘤谱系。

3.5 治疗及预后虽然CCSK被称为肉瘤，但其细胞学表现比普通的肉瘤要良善，但其生物学行为却极具侵袭性[13]。目前随着多药联合化疗和放疗等的加强治疗，CCSK的5年无瘤生存率从65%提高到了85%，5年总体生存率从75%提高到了90%[14]。目前使用传统的细胞毒性药物治疗CCSK已达到患者身体最大耐受强度，下一步需要针对肿瘤的分子遗传学异常开发相应的靶向药物，才能进一步改善患者的预后。