埃克替尼联合放射性粒子植入对老年非小细胞肺癌的EGFR、VEGF和免疫状态的影响

孙颖颖，王艺璇，张春艳

1.河南科技大学第一附属医院肿瘤科，河南 洛阳 471000；2.河南科技大学第一附属医院手术室，河南 洛阳 471000；3.河南科技大学第一附属医院肾脏内科，河南 洛阳 471000

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，近年来，其发病率和死亡率不断提高［1］。大部分患者在确诊时已发展至III、IV期，无法进行手术治疗。125I粒子植入是治疗肿瘤的重要方法，其对于NSCLC也有较好疗效，通过提高局部放射剂量，确保肿瘤周围组织进行可耐受治疗，有效杀伤肿瘤细胞，达到治疗目的［2］。埃克替尼是一种选择性EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，属于小分子靶向抗肿瘤药，具有特异性高、效果好、毒副作用少的优点［3］。为了探讨埃克替尼联合放射性粒子植入对老年NSCLC的EGFR、VEGF和免疫状态的影响，本文选取河南科技大学第一附属医院收治的126例老年NSCLC患者进行研究，获得满意效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象选自2016 年8 月—2018 年1 月河南科技大学第一附属医院收治的126 例老年NSCLC 患者。纳入标准：年龄≥60 岁；经组织学或细胞学检查确诊为III～IV 期；卡氏评分（KPS）＞60 分；东部肿瘤协作组（ECOG）评分0～2分；预计生存期超过3 个月；至少有一个可测量病灶。排除标准：严重心肝肾等脏器疾病；合并慢性阻塞性肺疾病等其他肺部疾病；既往接受过其他分子靶向药物治疗；精神疾病；对研究药物过敏。根据随机数字表法将所有患者分为观察组和对照组，各63例。其中观察组有男性34例，女性29 例，年龄61～80 岁，平均年龄（71.53±7.14）岁；对照组有男性36 例，女性27 例，年龄60～82 岁，平均年龄（70.96±6.98）岁。本研究经过医院伦理委员会批准，患者及家属均签署知情同意书。两组基本资料差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组患者基本资料比较

1.2 治疗方法

对照组采用多西他赛联合放射性粒子植入治疗。放射性125I 粒子植入：选择和佳放射性粒子治疗系统（HGGR-3000 型）；125I 粒子源为赛德（天津）生物制药有限公司，半衰期为59.6 d，组织穿透距离1.7 cm，粒子活度平均（0.8±0.1）mCi；德国SIEMENS公司螺旋CT。术前先通过螺旋CT 薄层扫描，将图像传入三维治疗计划系统（TPS）中，对肿瘤靶区进行三维重建，逆向计算出处方剂量为100～130 Gy。对患者进行局麻，取俯卧位或仰卧位，在CT 扫描下定位，确定穿刺部位和进针方向，再次通过CT 确认穿刺部位已进入肿瘤。然后插植粒子针，每间隔0.5 cm～1.5 cm 植入1 粒放射性粒子，植入深度为距离肿瘤深处边缘0.5 cm。植入完成后逐步退针，根据TPS 行剂量验证，如有遗漏则立即补植。术后常规应用抗菌药，对气胸、血胸、疼痛等并发症进行处理。多西他赛（深圳万乐药业有限公司，国药准字H20060127）每个周期第1 天75 mg/m2，静脉滴注，以21天为一个周期，连续治疗4个周期。观察组采用埃克替尼联合放射性粒子植入治疗。放射性粒子植入方法同对照组，埃克替尼（浙江贝达药业有限公司，国药准字H20110061）口服125 mg，每天3次，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。

1.3 观察指标

（1）临床疗效：治疗结束后，根据疗效标准进行评价；（2）肺癌治疗状态评价量表（FACT-L4.0）和肺癌患者生存质量量表（QLICP-LU）［4］：FACT-L4.0 由美国研发，中文版信度和效度为0.76～0.82，内容包括生理状况、社会/家庭状况、情感状况、功能状况及肺癌相关状况，共有36个小条目，采用国际统一计分方法进行计分，分数越高，表明患者生活质量越高。QLICP-LU 评分：由我国自主研发，内容包括躯体活动、心理状态、社会功能、共性症状及不良反应、特意模块5 个维度，分数越高，表明患者生活质量越高。（3）肿瘤标志物：所有患者在治疗前后抽取清晨空腹静脉血4 ml，以3 000 r/min 离心15 min，分离获得血清，置于-80℃保存待检。表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮生长因子（VEGF）均采用酶联免疫吸附法检测，试剂盒来自艾博抗（上海）贸易有限公司；（4）免疫功能指标：所有患者在治疗前后抽取清晨空腹静脉血4 ml，采用美国BD FACSCanto II 流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+；（5）毒副作用发生情况：在治疗过程中，记录两组患者的毒副作用，如气胸、咯血、白细胞减少、胃肠道反应、肝损伤、皮疹等。

1.4 疗效评价

参照WHO 实体瘤疗效评价标准进行临床疗效评价［5］：完全缓解（CR）：肿瘤完全消失，时间维持在1个月以上；部分缓解（PR）：肿瘤缩小体积缩小超过50%，时间维持在1 个月以上；疾病稳定（SD）：肿瘤体积减少不足50%，增大不足25%；进展（PD）：肿瘤体积增大超过25%，或有新病灶出现。客观缓解率（ORR）=CR+PR，疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计学软件对结果进行分析和处理，FACT-L4.0 和QLICP-LU 评分、肿瘤标志物、免疫功能指标为计量资料，用t检验方法分析；临床疗效、毒副作用发生情况为计数资料，用χ2检验方法分析。当P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组ORR 和DCR 均显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者临床疗效比较 例（%）

2.2 两组患者FACT-L4.0评分比较

治疗前两组患者FACT-L4.0 各维度及总分评分差异无统计学意义（P＞0.05），两组患者治疗后FACT-L4.0各维度及总分评分均高于治疗前（P＜0.05），且观察组FACT-L4.0各维度及总分评分显著高于对照组（P＜0.05），见表3。

2.3 两组患者QLICP-LU评分比较

治疗前两组患者QLICP-LU 各维度及总分评分差异无统计学意义（P＞0.05），两组患者治疗后QLICP-LU 各维度及总分评分均优于治疗前（P＜0.05），且观察组QLICP-LU各维度及总分评分显著优于对照组（P＜0.05），见表4。

表3 两组患者FACT-L4.0评分比较（±s） 分

表3 两组患者FACT-L4.0评分比较（±s） 分

注：两组治疗前比较，aP＞0.05；治疗前后比较，bP＜0.05；两组治疗后比较，cP＜0.05

组别观察组（n=63）对照组（n=63）时间治疗前治疗后治疗前治疗后生理状况30.47±4.25a 37.18±5.32bc 31.05±4.81 33.48±5.12b社会状况23.57±3.97a 29.73±4.48bc 23.98±4.02 26.05±4.59b情感状况31.46±3.26a 38.25±3.91bc 31.87±3.52 35.06±3.76b功能状况32.76±4.02a 39.97±4.57bc 33.12±4.36 36.58±4.21b肿瘤相关状况35.72±5.17a 42.33±5.52bc 36.01 ±5.46 39.11±5.89b总评分153.47±14.96a 172.05±17.73bc 154.71±15.86 160.84±16.52b

表4 两组患者QLICP-LU评分比较（±s） 分

表4 两组患者QLICP-LU评分比较（±s） 分

注：两组治疗前比较，aP＞0.05；治疗前后比较，bP＜0.05；两组治疗后比较，cP＜0.05

组别观察组（n=63）对照组（n=63）时间治疗前治疗后治疗前治疗后躯体活动23.14±7.45a 28.76±6.83bc 23.81±7.01 24.37±6.52b心理状态35.42±6.37a 39.15±7.82bc 35.98±6.12 37.36±7.35b社会功能24.36±5.48a 28.95±5.77bc 24.87±5.72 26.11±6.03b共性症状及不良反应32.16±5.29a 36.72±5.98bc 32.72±5.88 34.55±5.46b特意模块33.69±6.14a 38.57±6.52bc 33.91±6.45 35.72±6.93b总评分157.26±17.69a 172.05±20.15bc 158.01±19.35 165.38±19.62b

2.4 两组患者血清肿瘤标志物比较

治疗前两组患者血清EGFR、VEGF差异无统计学意义（P＞0.05），两组患者治疗后血清EGFR、VEGF 水平均低于治疗前（P＜0.05），且观察组血清EGFR、VEGF 水平显著低于对照组（P＜0.05），见表5。

表5 两组患者肿瘤标志物比较（±s）

表5 两组患者肿瘤标志物比较（±s）

注：两组治疗前比较，aP＞0.05；治疗前后比较，bP＜0.05；两组治疗后比较，cP＜0.05

组别观察组（n=63）对照组（n=63）时间治疗前治疗后治疗前治疗后EGFR（ng/L）26.38±5.29a 15.27±2.48bc 26.97±4.85 21.03±2.64b VEGF（pg/mL）348.12±69.25a 203.81±51.23bc 351.27±71.45 263.29±53.68b

2.5 两组患者免疫功能指标比较

治疗前两组患者免疫功能差异无统计学意义（P＞0.05），两组患者治疗后免疫功能均优于治疗前（P＜0.05），且观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+显著高于对照组，CD8+显著低于对照组（P＜0.05），见表6。

2.6 两组患者毒副作用发生率比较

观察组毒副作用发生率（12.7%）显著低于对照组（27.0%），差异有统计学意义（P＜0.05），见表7。

3 讨论

近年来，靶向治疗不断应用于临床上肿瘤治疗，其可使分子靶向药物直接于靶点，发挥杀灭肿瘤细胞效果，而对正常细胞无影响，针对性强，且毒副作用少［6］。EGFR是一种糖蛋白，其过度激活后，可与络氨酸蛋白激酶作用，促进肿瘤细胞的增殖、分化、黏附、活动及侵袭，导致细胞正常的周期发生紊乱，引发肿瘤疾病［7］。埃克替尼是我国自主研发的小分子靶向药物，其可阻断肿瘤信号传导过程中的酪氨酸激酶，抑制肿瘤的增殖、生长及转移，促进肿瘤细胞的凋亡，从而发挥抗肿瘤作用［8］。汪建等［9］研究表明，埃克替尼对晚期NSCLC的临床效果肯定，可下调血清细胞角蛋白19 片段（Cyfre21-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、VEGF 等肿瘤标志物水平。

125I 放射性粒子植入是一种局部放疗技术，其穿透力极弱，杀伤范围小，比其他放射性物质更安全，具有组织损伤小、术后恢复快、并发症少等优点。其作用机制为粒子通过电子捕获而衰减，持续释放特征为27.4～31.5keV 的X 射线和35.5keV 的γ 射线，X 射线可产生间接电离，产生氧自由基，促使肿瘤细胞凋亡，γ 射线可产生直接电离作用，可使肿瘤细胞DNA 单链或双链断裂［10］。因此通过持续低剂量125I 放射性粒子能有效抑制肿瘤细胞的有丝分裂，进而杀伤肿瘤细胞。李妮等［11］研究表明，放射性125I粒子植入联合化疗治疗老年早期NSCLC疗效较好，且安全、微创、不良反应轻，可有效提高患者的生活质量。

本研究结果表明，观察组ORR 和DCR 均显著高于对照组。说明埃克替尼联合放射性粒子植入对老年NSCLC具有较好疗效，因为放射性粒子植入通过持续的局部放射治疗，增加肿瘤细胞对射线的敏感性，破坏肿瘤细胞的DNA链，抑制肿瘤细胞的增殖，达到治疗的目的。而埃克替尼可靶向性抑制酪氨酸激酶，阻止肿瘤细胞内信号的传递，抑制肿瘤细胞的生长，同时其还可改善机体的免疫状态，加强联合治疗的效果。本研究还表明，观察组FACTL4.0、QLICP-LU 各维度及总分评分均显著高于对照组。提示经过联合治疗后，患者的生存质量明显提高，因为放射性粒子植入是一种局部治疗法，仅针对肿瘤病灶，对正常组织无影响，因此不良反应少。埃克替尼也是一种靶向药物，还能增强机体免疫功能，使患者耐受性提高，因此联合治疗后肿瘤得到有效控制，患者的生活质量明显提高。

表6 两组患者免疫功能比较（±s）

表6 两组患者免疫功能比较（±s）

注：两组治疗前比较，aP＞0.05；治疗前后比较，bP＜0.05；两组治疗后比较，cP＜0.05

组别观察组（n=63）对照组（n=63）时间治疗前治疗后治疗前治疗后CD3+（%）62.15±9.83a 69.24±10.37bc 63.01±10.26 65.48±9.76b CD4+（%）26.13±4.57a 35.46±5.56bc 26.88±4.73 30.12±5.29b CD8+（%）36.58±7.26a 26.95±6.74bc 37.02±8.02 30.76±5.94b CD4+/CD8+0.63±0.21a 1.12±0.26bc 0.65±0.17 0.89±0.19b

表7 两组患者毒副作用发生率比较

在大部分NSCLC患者中EGFR表达是增高的，EGFR是表皮生长因子细胞增殖和信号传导的受体，当其过度表达时，可激活细胞下游通路，导致细胞过度生长，形成肿瘤［12］。VEGF是已知的作用最强的促血管生成因子，可刺激肿瘤新生血管内皮细胞的增殖，诱导血管的形成，促进肿瘤的转移［13］。本研究结果显示，观察组血清EGFR、VEGF水平显著低于对照组。说明联合治疗降低肿瘤组织EGFR、VEGF的生成，通过同时抑制EGFR 和VEGF，有效杀伤肿瘤细胞，还能抑制其侵袭性，阻止其向其他组织转移。

在机体抗肿瘤免疫过程中，T 淋巴细胞亚群起重要作用，机体免疫功能的下降，可促进肿瘤的发生、发展。CD3+参与T细胞信号传导，CD4+辅助T细胞识别抗原的受体，CD8+直接参与杀伤病毒和肿瘤细胞。在正常情况下，CD4+/CD8+保持着动态平衡，肿瘤患者往往都存在CD4+/CD8+的失衡。本研究结果中，观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+显著高于对照组，CD8+显著低于对照组。提示治疗后提高了患者的免疫功能，有利于控制肿瘤，降低肿瘤发生转移的风险。另外，观察组毒副作用发生率显著低于对照组，提示联合治疗较为安全，患者可以耐受。

综上，埃克替尼联合放射性粒子植入对老年NSCLC的疗效显著，可有效改善患者的免疫功能，提高生活质量。