流行病学资料及基线血清学指标对新型冠状病毒肺炎患者肺部CT影像转归的预测作用▲

覃 川 刘铁军 胡家光 张 鹏 付 凯 蒋忠胜

(广西医科大学附属柳州市人民医院1 感染病科，2 放射科，柳州市 545006，电子邮箱：quest2009@126.com)

自2019年12月以来，湖北省武汉市陆续发现多起病毒性肺炎病例，后证实由新型冠状病毒所致，2020年2月7日我国国家卫生健康委员会将其命名为新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)，其易经呼吸道飞沫或密切接触传播[1]。截至2月28日24时，31个省(自治区、直辖市)报告确诊病例37 414例(其中重症病例7 664例)，累计报告确诊病例79 251例，累计死亡病例2 835例，疑似病例1 418例[2]。早期诊断、及时的隔离及治疗对于改善预后和控制疫情至关重要。肺CT影像对于COVID-19诊断及治疗效果判断具有重要的作用，目前国内已有涉及COVID-19患者肺部CT影像表现及动态变化的临床研究[3-5]，但尚缺乏COVID-19肺部影像学转归的预测分析。本研究通过分析常见流行病学资料及基线血清学指标对COVID-19患者治疗后肺CT影像转归方式的潜在预测作用，以期为临床评价治疗效果、科学制定治疗策略提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年1月21日至2020年2月12日在柳州市人民医院感染病科住院的16例COVID-19确诊患者，均为普通型，无重症、危重症病例，无死亡病例。所有患者具有与病毒性肺炎相同或相似的肺部CT影像表现，均符合《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》[1]中COVID-19确诊病例诊断标准，均经呼吸道标本反转录PCR检测新型冠状病毒核酸阳性。

1.2 治疗方法 16例COVID-19确诊患者均采用试行第一至五版“新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案”[1]推荐的抗病毒、免疫调节治疗方案，合并肺部细菌感染者均予一线抗生素治疗，最后均达到该诊疗方案界定的出院标准。

1.3 临床资料的收集 (1)流行病学资料：患者在入院时均接受详细的流行病学史调查，包括性别、年龄、基础疾病史、潜伏期、是否合并肺部细菌感染等。其中潜伏期定义为从发生流行病学史到发病的时间间隔；基础疾病包括慢性阻塞性肺疾病、乳腺癌、糖尿病、扩张型心肌病、抑郁症、慢性鼻窦炎、乙肝病毒感染、地中海贫血、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏、慢性胃炎、肾结石，同1例患者可存在≥2种基础疾病；合并肺部细菌感染的诊断，即血常规提示白细胞计数和(或)中性粒细胞比例升高，肺CT可见在原有病毒性肺炎影像表现基础上，存在类似肺实变、支气管充气征、树芽征等表现。(2)肺影像学资料：患者均于入院当天在柳州市人民医院放射科CT室完善肺部高分辨率CT，并于入院后每48～72 h复查1次肺部高分辨率CT；由2名副主任及以上职称放射科医师共同判读肺部CT影像并发布检查报告，动态评估肺部CT影像变化。将患者的肺部CT影像转归划分为两类，包括进行性好转或先进展再好转。(3)基线血清学检验资料：收集患者入院后24 h内的基线血清学检验指标，包括外周血白细胞计数、淋巴细胞计数、淋巴细胞百分比、中性粒细胞百分比、嗜酸性粒细胞百分比、单核细胞百分比、C反应蛋白(C-reaction protein, CRP)、降钙素原、CD4+T淋巴细胞计数、CD8+T淋巴细胞计数、AST、肌酸肌酶、肌酸肌酶同工酶(creatine kinase isoenzyme MB,CK-MB)。

1.4 统计学分析 所有的计量资料均为偏态分布，故以M(P25，P75)表示；计数资料以例数表示。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线评价流行病学及基线血清学指标对COVID-19肺部CT影像进行性好转的预测效能，筛选出具有统计学意义的指标，再将筛选得到的指标作为联合预测指标，通过ROC曲线分析联合指标对COVID-19患者肺部CT影像转归的预测效能。以P<0.05为差异有统计学意义。采用SPSS 20.0软件对数据进行统计学分析。采用MedCalc v19.1.3软件对各预测指标的曲线下面积(area under the curve,AUC)进行比较。

2 结 果

16例COVID-19确诊患者中，共4例患者的肺部CT影像表现为进行性好转，其余12例为先进展再好转，两者的流行病学资料、基线血清学资料见表1。通过ROC曲线评价表1中所有指标对COVID-19肺部CT影像进行性好转的预测效能，筛选出具有统计学意义的指标，包括淋巴细胞百分比、单核细胞百分比、CD4+T淋巴细胞计数、CD8+T淋巴细胞计数、CK-MB，见表2。将上述5个指标作为联合指标，其预测COVID-19患者肺部CT影像进行性好转的AUC为0.979(P=0.005，95%CI：0.917，1.000)，敏感度、特异度分别为100.0%、91.7%。各预测指标的AUC之间比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表3。

表1 不同肺CT影像转归COVID-19患者的流行病学资料、基线血清学资料

表2 具有统计学意义的预测指标

表3 各预测指标的AUC比较

3 讨 论

肺部影像学表现是对COVID-19患者作出诊断、评估治疗效果、制定救治策略、确定是否可解除隔离和能否出院的重要判断依据。肺部影像表现的进展可能预示着患者出现重症、危重症表现(急性呼吸窘迫综合征、脓毒血症、多器官功能障碍)。国内现有研究表明，COVID-19确诊病例在发病后3 d内的肺部CT无论呈何种表现，近85%的患者短期内肺部病变会出现进展，然而在住院7～10 d后近70%的确诊病例肺部影像开始出现不同程度的好转[4]。但目前缺乏对COVID-19患者病情转归的预测因素的研究。因此，对于COVID-19这种已经在短时间内对国内外公共卫生安全造成重大影响的新发传染病，尽可能快速、全面地了解常用临床指标对肺部影像学转归的预测作用，显得十分必要。

针对COVID-19的研究[3]以及与COVID-19类似的严重急性呼吸综合征的有关研究[6]表明，慢性心肺疾病、糖尿病、恶性肿瘤、慢性肝脏疾病等基础疾病是引起重症肺炎的高危因素，易增加冠状病毒感染的药物救治难度，导致患者预后变差。另有研究显示，年龄可以充分预测COVID-19患者的疾病严重程度[7]。以上研究提示，基础疾病的合并情况和种类及年龄或可预测COVID-19肺部影像学转归。但本研究结果未提示基础疾病，以及包括年龄在内的其他流行病学资料对COVID-19肺部影像学转归具有预测作用，原因可能是样本量小，今后需进行大样本研究进一步探讨这些资料的预测价值。

新近研究显示，与轻型患者比较，普通型、重型和危重型COVID-19患者的单核细胞计数、淋巴细胞计数显著降低[8]，提示单核细胞计数、淋巴细胞计数下降与COVID-19病情进展相关，但该研究未涉及相关机制的讨论。由于COVID-19的肺部影像进展与病情进展呈正相关[4]，故可以推论，基线单核细胞百分比以及淋巴细胞百分比均可能对COVID-19肺部影像转归有预测作用。现有研究表明，CD4+T细胞中具有高促炎效应的Th17细胞数量增加，CD8+T细胞则呈现高颗粒酶细胞毒性，两者共同参与COVID-19病程中的炎症反应中，两者的下降对COVID-19患者的重症化、死亡具有预测作用[9]。因此我们推测，CD4+T细胞计数、CD8+T细胞计数极可能具备COVID-19肺部影像转归的预测作用。另外，国内现有研究中，仅张鑫等[10]报告了COVID-19病例肌酸肌酶的水平，其发现本土病例的肌酸肌酶水平与境外输入性病例相比明显升高，但该研究未涉及CK-MB的变化以及对预后的预测作用，因此CK-MB对COVID-19肺部影像及病情等的影响尚待进一步研究以阐明。本研究结果显示，基线血清学指标淋巴细胞百分比、单核细胞百分比、CD4+T细胞计数、CD8+T细胞计数、CK-MB均对COVID-19患者肺部CT影像转归具有预测作用，且具有联合预测价值，但由于样本量过少，尚需进一步研究以验证所得结论。

另一方面，现有多项研究提示多种血液细胞学、生化学检验指标均可能预测包括肺部影像转归在内的COVID-19患者病情转归。例如，李永霞等[11]研究发现，COVID-19患者的白细胞减少、淋巴细胞减少和嗜酸性粒细胞减少比非COVID-19患者更常见，并认为可能与新型冠状病毒直接攻击全身免疫系统，以及嗜酸性粒细胞能够分泌白细胞介素16等多种炎性细胞因子参与COVID-19炎症反应有关。但以上研究均未涉及嗜酸性粒细胞绝对计数或百分比与COVID-19患者肺部影像变化等病情演变之间的关系。另外，国内早期研究显示乳酸脱氢酶可能对COVID-19病情产生预测作用[7]，新近研究则显示乳酸脱氢酶、CPR、凝血酶原时间、中性粒细胞计数均为COVID-19患者肺影像学改变等病情变化的早期危险因素(AUC为0.748～0.945)[12]。然而本研究未发现基线嗜酸性粒细胞计数或其百分比、乳酸脱氢酶对COVID-19患者肺部影像转归具有潜在的预测作用。造成本研究与现有其他研究的结果不一致的主要原因，可能是研究样本量的差异，以上指标对COVID-19患者肺部影像转归的真实影响或预测价值，需大样本、多中心的研究进一步证实。

综上所述，淋巴细胞百分比、单核细胞百分比、CD4+T细胞计数、CD8+T细胞计数、CK-MB水平对COVID-19肺部影像转归方式具有潜在预测作用。然而本研究为小样本、单中心研究；由于样本量小，未能进行单因素及多因素Logistic回归分析以进一步阐明淋巴细胞百分比、单核细胞百分比、CD4+T细胞计数、CD8+T细胞计数、CK-MB对COVID-19肺部影像转归的影响，亦可能导致研究结论片面。在当前COVID-19仍在全球范围内广泛流行、国内COVID-19疫情防控常态化开展的形势下，应继续开展大样本、多中心研究，高度重视COVID-19患者流行病资料的详细收集和分析，同时应对各种临床常用指标与包括肺部影像学转归在内的COVID-19病情各方面转归之间的联系与机制进行深入研究与总结，方可能为COVID-19救治与防控提供更多的循证医学证据和优化策略。