纤维化及炎症相关分子在宫腔粘连发生中作用的研究进展

付振琳，陈欣，杨菁

(武汉大学人民医院生殖医学中心，湖北省辅助生殖与胚胎发育医学临床研究中心，武汉 430060)

根据世界卫生组织预测，不孕症将是发生率第三高的疾病，仅次于癌症和心血管疾病，目前女性不孕症的发病率约为9%～18%[1]。不孕症分为原发性不孕症和继发性不孕症，由于临床上宫腔手术增加，宫腔粘连(Intrauterine adhesions，IUA)已成为继发性不孕的主要原因之一[2]。IUA是指子宫内膜基底层受多种因素作用而损伤，导致宫腔或宫颈管出现完全或部分阻塞、粘连，在子宫腔内形成纤维组织，其与月经异常、复发性流产、继发性不孕和妊娠并发症等有关，对女性的生殖健康影响严重[3]。尽管宫腔镜下粘连分离术是治疗IUA的理想选择，但术后复发率仍高达62.5%[4]。因此，需要探寻新的治疗方法来防治IUA的形成与复发。本文主要探讨了纤维化及炎症反应相关分子在IUA发生进展中的作用，以期为IUA的治疗开拓新思路。

一、IUA的概述

子宫内膜在月经周期中经历动态、周期性的再生分化，再生包括功能层和基底层[5]。IUA可由妊娠后刮宫引起的子宫内膜基底层损伤发展而来，也可能发生在宫腔镜手术、子宫动脉栓塞或子宫结核后[6]。目前普遍认为机械性损伤和感染是IUA发生的主要原因。当子宫内膜功能修复障碍时，可导致子宫内膜纤维化。纤维化是渐进性的慢性过程，它是由炎症细胞因子和纤维化因子相互作用形成的[7]。子宫内膜纤维化被认为是IUA发展中的重要病理变化，其特征是上皮细胞转化和成纤维细胞活化，使细胞外基质(Extracellular matrix，ECM)过度沉积，形成粘连，这个过程可以通过多种信号传导途径触发，在纤维性瘢痕的发病机理中起着重要的作用[8-9]。

二、IUA发生中的纤维化相关分子

1.转化生长因子(Transforming growth factor，TGF-β)：TGF-β是纤维化形成的关键调节剂，可促进纤维化进程和诱导细胞转化为肌纤维细胞，并使ECM沉积异常增加，从而促进IUA的形成[10]。TGF-β1是TGF-β的亚型，是启动和终止组织下游修复的主要细胞因子，可直接激活Smad信号传导，从而触发促纤维化基因过表达[11-12]。研究发现，在IUA患者的子宫内膜中，TGF-β1的表达显著升高[13]。此外，Salma等[14]研究发现，在IUA患者和IUA兔子模型中，TGF-β1可能通过Smad3影响子宫内膜纤维化。国内也有研究发现，TGF-β1 mRNA在IUA组织中过表达，TGF-β1蛋白水平也增高，提示TGF-β1/Smads通路在宫腔纤维化发生发展过程中起到重要作用[15]。同时，其他研究表明，TGF-β1可以促进成纤维细胞和炎性细胞的聚集以及胶原蛋白和纤维蛋白的合成，从而进一步导致ECM的沉积和降解，促进细胞分化和凋亡[16]。由此表明TGF-β1在IUA的发病机理中起着至关重要的作用。

2.基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinase，MMP)：MMP是ECM降解的蛋白酶，在预防纤维化中起核心作用[17]。MMP-9是基质金属蛋白酶类(MMPS)家族的成员，特有Ⅴ型胶原样功能域，是锌依赖性蛋白水解酶，可以降解ECM的各种成分，包括层粘连蛋白、动蛋白和纤连蛋白等[18]。MMP-9可以降解绝大多数ECM的沉积，并减少血纤蛋白的沉积，这是维持纤维化动态平衡的重要标志[19]。当MMP-9蛋白水解活性降低时，打破了纤维蛋白合成、溶解的平衡，导致ECM不断的沉积，进而导致子宫内膜出现纤维化，促进IUA[20]。另外，尚雪等[21]研究MMP-9在不同程度IUA患者中的表达发现，MMP-9的表达越低，患者IUA程度越高。

3.血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)：VEGF是重要的促血管生成因子。血管内皮生长因子受体(VEGFR)是一系列跨膜受体酪氨酸激酶，可与VEGF结合以启动信号级联反应，最终导致细胞迁移、有丝分裂和增殖，从而促进血管生成并诱导子宫内膜纤维化[22]。VEGFR-2也称为含激酶插入结构域的受体(KDR)，是VEGFR的亚型之一，VEGF的生物活性主要通过与KDR竞争性结合来实现[23]。Chen等[24]发现IUA患者的子宫内膜中KDR表达升高，与IUA的严重程度呈正相关。Chen等[25]认为IUA患者的子宫内膜组织中血管闭合、VEGF的表达升高，子宫内膜血运重建和局部缺血受损是子宫中内膜修复受损、子宫内膜瘢痕和IUA形成的主要原因。刘智敏等[26]研究发现，随着粘连程度加重，VEGF表达强度依次增强，与其受体结合后加速血管增生及增强血管壁通透性，同时也可促进TGF-β的表达，使内膜逐渐纤维化，最终形成粘连。

4.叉头框F2(Forkhead box F2，Fox F2)：Fox F2是Fox转录因子家族的成员，能够抑制蛋白酶的表达，增加蛋白酶抑制分子的表达并使蛋白酶活性减弱，进而阻碍子宫内膜修复过程中纤维组织的水解，并促进IUA的发生[27]。Chen等[28]研究表明，Fox F2在体内外纤维化细胞中均明显表达，Fox F2下调或/和Smad6上调可抑制纤维化过程中胶原蛋白的产生和细胞增殖，与人子宫内膜基质细胞系(HESCs)纤维化的发病机理有关。陈思萍等[29]发现用TGF-β1作用于HESCs后，Fox F2表达上调，通过促进ECM的合成和沉积来加速纤维化的进展，参与子宫内膜纤维化的发生发展过程。

5.胶原蛋白(Collagen)：胶原蛋白是ECM的主要成分，在伤口愈合中起着至关重要的作用。当组织受损时，需要胶原蛋白来修复缺损，恢复解剖结构和功能，而过多的胶原蛋白产生会导致器官纤维化[30]。目前发现的胶原蛋白有20多种，其中以Ⅰ型、Ⅲ型和Ⅴ型最为丰富，在纤维组织中广泛表达[31]。Col1A1是I型胶原蛋白的一种亚型，有研究认为在具有纤维化的HESCs中，Col1A1 mRNA和蛋白表达水平均显著高于正常对照组[32]。另外COL5A2是Ⅴ型胶原蛋白的一种亚型，被定义为调节性原纤维形成胶原蛋白。Chen等[28]证实了COL5A2在HESC和大鼠IUA模型中过表达，并且与IUA的程度呈正相关。

三、IUA发生中的炎症因子

1.白细胞介素-6(Interleukin 6，IL-6)：炎症介导的子宫内膜损伤被认为在IUA的发病机理中起着决定性的作用，炎症会持续较长时间，触发异常的子宫内膜功能，从而促进纤维化和粘连的形成[33]。IL-6主要诱导组织因子的表达，引发凝血级联反应并最终导致纤维蛋白沉积[34]。IL-6也是一种促炎细胞因子，可将急性炎症转变为更慢性的促纤维化状态，影响受损组织修复[35]。已有研究表明，IL-6通过调节TGF-β信号传导、刺激成纤维细胞的增殖以及胶原蛋白的产生促进纤维化的发展[36]。在IUA大鼠模型中，通过机械性损伤或感染引起的机械性损伤(双重损伤)造模后，IL-6表达明显增加，以此证明造模成功[37]。Ebrahim等[38]研究表明，IUA组IL-6的基因表达显著上调，在间充质干细胞治疗后IL-6显著下调，从而也证明IL-6通过将急性炎症转变为慢性纤维化状态参与了受损组织的修复。

2.肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor alpha，TNF-α)：TNF-α主要是由单核细胞和巨噬细胞释放的炎性细胞因子，激活其他细胞因子，参与炎性反应过程[39]。Ebrahim等[38]在大鼠IUA模型中发现TNF-α的基因表达显著上调，TNF-α与相关因子结合能够增加TGF-β诱导的上皮-间质转化(EMT)，这是纤维形成过程中的重要细胞过程。Zhang等[40]在用人脐带间充质干细胞(UC-MSC)治疗慢性子宫内膜损伤时，通过减轻子宫内膜纤维化和炎症反应，促进子宫内膜修复，其主要原因是促炎因子的下调，其中促炎因子就包括TNF-α。国内也有研究认为，TNF-α的高表达可引发VEGF大量生成，导致成纤维细胞的大量增生与聚集[41]。另外宫内感染所引发的炎症反应可导致IUA的发生，抑制TNF-α的大量产生可能对预防粘连有一定效果[42]。

四、结语与展望

近年来，随着宫腔操作的增加，IUA的发病率也逐年上升，但其发病机制仍不是十分明确，宫腔镜下粘连分离术是治疗IUA的理想选择，但术后复发率仍很高，因此对IUA治疗的研究十分重要。目前研究显示纤维化及炎症反应在IUA的发生发展中起重要作用。本文探讨了在纤维化形成过程中的相关分子，以及炎症反应的相关分子，发现二者与IUA的形成机制有密切关系。因此，通过调节这些分子的表达，可能为IUA的防治提供新途径和思路，有利于推进靶向分子治疗的发展。