脂质代谢组学与多囊卵巢综合征发病及IVF-ET结局的相关性研究进展

姜文晶，孙振高，王丹丹，颜孟晗，曹靖先，侯金伟

(1.山东中医药大学第一临床医学院，济南 250014；2.山东中医药大学附属医院中西医结合生殖与遗传中心，济南 250014；3.山东中医药大学中医学院，济南 250014)

以稀发排卵和雄激素过高为特征的多囊卵巢综合征(PCOS)在无排卵性不孕妇女中的发病率达70%～80%，是引起女性无排卵性不孕的首要原因，在我国育龄妇女中的发病率约为5.6%[1]。在PCOS患者无排卵性不孕的治疗过程中，采用一、二线治疗方案失败时推荐使用体外受精-胚胎移植(IVF-ET)为三线治疗方案[2]。PCOS患者的IVF-ET结局受到多因素影响。良好的卵泡反应、产生和释放足够数量的卵母细胞(4～15个)是IVF-ET成功的关键因素[3]。有关IVF-ET研究的证据显示，较差的卵母细胞质量、卵巢功能和胚胎发育不良是受血清脂质异常的影响所致，进而导致患者潜在的生殖力下降[4]。越来越多的研究表明，血脂异常可以通过诱导氧化应激反应在妊娠的失败结局中发挥潜在作用。因此，PCOS患者的IVF-ET结局可能与其血脂水平相关。脂质代谢组学(Lipidomics)是一门研究脂质代谢调控在各种生命现象中作用机制的新学科，是从系统水平上研究生物体内所有脂质分子的特性，以及它们在蛋白质表达和基因调控过程中的作用，进而揭示其相互作用及其与其他生物分子的作用[5]。近年来，脂质代谢组学已成为一个新的研究热点，并在PCOS发病及IVF-ET结局的相关研究中得到了广泛的关注和应用。通过分析PCOS患者脂质代谢物水平的变化，可以更好地了解PCOS的病理机制，还可以有效评估卵母细胞在胚胎生长发育中的潜能，并为预测IVF-ET治疗后的妊娠结局提供依据。本文就脂质代谢组学与PCOS发病及IVF-ET结局的相关性研究展开综述。

一、脂质代谢组学与PCOS发病的相关性研究

脂质代谢组学通过识别潜在的生物标记物可以更好地了解PCOS的病理机制，进而改善诊断过程，使其治疗更加有效。血浆和尿液是在与PCOS相关的脂质代谢组学研究中最广泛使用的基质，因其采集和制备简单，在研究中最为常见。卵泡液是新的代替基质，在PCOS研究中具有创新性，尤其是在卵母细胞成熟及质量方面。

1.基于血浆基质的相关研究：研究发现，与健康育龄女性相比，PCOS患者体内的胆固醇[6-8]、α-生育酚[7]、高密度脂蛋白(HDL)[6，9]、磷酸酰胆碱[6，10]代谢物水平下调，而亚油酸[6，11]、脂蛋白(LP)[6，9]、棕榈酸[6]、不饱和脂肪酸[6]、低密度脂蛋白(LDL)[6，9]代谢物水平上调。PCOS患者血浆样本中的主要膜脂[包括甘油三酯(TG)[9]和鞘磷脂]含量显著升高，而溶血磷脂酰胆碱(LysoPC)和磷脂酰乙醇胺较黄体期采集的对照样本中的含量降低[6，12-13]。Vonica等[14]认为PCOS患者血中的酰基甘油、前列腺素和肉碱代谢物水平较正常人会有所变化，其中胆甾烷-5α、TG、胆甾烷-3β，5α，6β-三醇是鉴别PCOS患者至关重要的代谢产物；此外，PCOS患者血中的酰基肉碱-2-羟基月桂酰肉碱升高伴磷酸胆碱代谢物降低可能与脂质过氧化作用有关[14]。与对照受试者相比，PCOS患者有较高的体质量指数(BMI)和腹内脂肪沉积，继而导致TG和甘油二酯水平升高[14]。总胆固醇(TC)、LDL、极低密度脂蛋白(VLDL)和TG水平升高加上HDL和HDL-胆固醇降低是PCOS患者血脂异常的具体表现。

2.基于尿液基质的相关研究：在尿液代谢中PCOS患者的阿拉伯糖、硬脂酸、棕榈酸、磷酸乙醇胺代谢物水平上调[15]。

3.基于卵泡液基质的相关研究：与健康女性相比，PCOS患者的卵母细胞微环境紊乱可能导致其卵泡液代谢物中7β-羟基胆固醇水平下调[16]。7β-羟基胆固醇作为一种脂质代谢物，也可能是PCOS的潜在生物标志物，与PCOS的诊断高度相关。近期有研究发现神经酰胺(Cer)可作为PCOS患者的一种新的脂质生物标记物，Cer(OH_N16：0/N18：0)和Cer(N22：0)两种亚类的组合可能代表了PCOS的一种新的脂质预测因子[17]。Sun等[18]研究发现，PCOS患者卵泡液中的类固醇激素脱氧皮质酮、苯丙氨酸、亮氨酸、游离脂肪酸、3-羟基壬烷酰肉碱和二十碳五烯酸水平显著升高，而生物活性脂质、溶血性磷脂酰胆碱(LysoPC)及植物鞘氨醇水平显著降低。此外，作为一种脂质亚类的鞘脂被认为是PCOS的一种潜在生物标记物[19]。

二、脂质代谢组学与IVF-ET结局的相关研究

大量研究表明，不孕妇女的脂质代谢标志物水平与IVF-ET过程中正常受精的卵母细胞数、卵裂胚数、优质胚胎数、胚胎质量和胚胎发育之间存在相关性。脂质代谢组学的研究旨在通过检测分析PCOS患者的脂质代谢物水平，预测其IVF-ET结局，并希望通过改善PCOS患者的脂质代谢标志物水平以获得更好的IVF-ET结局，提高其临床妊娠率。脂质代谢物中与IVF-ET结局相关的参数主要有以下几种：

1.TC：TC是指血液中所有脂蛋白所含胆固醇的总和，包括游离胆固醇和胆固醇酯。研究表明，血清TC水平与正常受精的卵母细胞数、优质胚胎数、胚胎质量呈负相关[4，20]。TC是与IVF-ET活产率显著有关的三个变量之一[21]。

2.TG：TG是脂质的组成成分，是由甘油和3个分子长链脂肪酸所构成的脂肪分子。不孕患者孕前血清的TG浓度与IVF-ET后的活产率呈负相关[22]。卵母细胞数量、正常受精的卵母细胞数、优质胚胎数、卵裂胚数、胚胎质量与血清TG水平呈负相关[4]。PCOS患者TG水平越高，其IVF-ET结局的临床妊娠率越低，两者呈负相关[23]。另外，研究发现，TG与PCOS患者的高雄激素血症具有密切的联系[24]。

3.HDL：HDL颗粒是由磷脂双分子层和核心蛋白组成，如载脂蛋白(Apo AⅠ和AⅡ)，以及脂多糖酶和抗氧化酶[25]。HDL将胆固醇转运至卵泡，是排卵期前甾体生成胆固醇底物的主要来源，可能是在人类卵泡形成过程中构成卵泡液的主要成分[26]。HDL在雌性哺乳动物生殖过程中的作用已经通过雌性SR-BI KO小鼠的不孕实验得到证实[27]。已有实验证明，卵泡液中HDL含量与IVF后的胚胎质量(主要有胚胎破碎率)呈负相关[28]。卵母细胞数量、正常受精的卵母细胞数、卵裂胚数和胚胎质量与血清HDL水平呈正相关[4]。有研究表明，HDL-C是胚胎分裂的预测因子之一，对胚胎质量具有保护作用[4，28-29]。通过数据分析，Kim等[29]得出了IVF后分裂期胚胎质量可能与卵泡液中HDL亲脂性微量元素和蛋白质成分以及HDL-C颗粒大小密切相关的结论。

4.LDL：LDL是一种具有异质性的多分子复合物，是以胆固醇酯和TG为核心，以磷脂、自由胆固醇和1个ApoB-100为外壳的球状蛋白质。正常受精的卵母细胞数、胚胎质量与血清LDL水平呈负相关，而胚胎形态参数与LDL水平之间未发现有显著相关性[4]。

5.LP：LP是一类由富含固醇脂、TG的疏水性内核和由蛋白质、磷脂、胆固醇等组成的外壳构成的球状微粒。卵母细胞数、正常受精的卵母细胞数、卵裂胚数、胚胎质量与血清LP(a)水平呈正相关，胚胎质量、优质胚胎数与血清LP(b)水平呈负相关，然而生育率或优质胚胎率却与LP(a)、LP(b)水平均无关[4]。

此外，BMI与正常受精的卵母细胞数、卵裂胚胎和高质量胚胎的数量呈负相关[4，30-31]，BMI值升高将导致胚胎的形态动力学明显减慢[32]，对IVF-ET结局具有负面影响。最近的研究结果表明，高BMI值可能会严重影响PCOS患者的IVF-ET妊娠结局，使其活产率下降，流产率上升[33]。另有研究发现，男方高BMI值对卵胞浆内单精子注射(ICSI)治疗夫妇的临床妊娠率和活产率均具有负面影响[34]。研究还发现，卵泡内甘油、甘油磷脂、鞘脂代谢和鞘磷脂的生物合成异常能够降低PCOS患者IVF-ET过程中2个原核(PN)受精率，进而对IVF-ET结局产生负面影响[35]。

三、结语

作为20世纪90年代后期才刚刚兴起的一门学科，脂质代谢组学在PCOS发病及IVF-ET结局中的研究已取得重大进展，尤其是PCOS患者血浆基质中脂质代谢的改变以及HDL与IVF-ET后胚胎发育的相关性研究方面。但由于其起步相对较晚，相关研究成果也比较有限。PCOS患者在尿液和卵泡液基质中的脂质代谢研究成果相对较少，且除HDL外，其他脂质参数如TC、TG、LDL、LP与胚胎质量之间的相关性研究较少。同时，也正因为如此，脂质代谢组学在今后对PCOS发病及IVF-ET结局的相关研究中还有着极大的进步空间和发展潜力。脂质代谢组学的快速发展必将推动PCOS诊治及IVF-ET治疗的不断进步。随着脂质代谢组学与PCOS发病及IVF-ET结局的相关研究的不断深入，必将为PCOS的预防、早期诊断、治疗及IVF-ET妊娠结局的改善带来福音。