PCOS患者抗苗勒管激素水平与胰岛素抵抗及生殖激素水平的相关性研究

冯兰青，邓美香，李小景，莫晓嫦，汤耀光，钟远萍，王建

(1.东莞东华医院生殖医学科，东莞 523110；2.东莞东华医院内分泌科，东莞 523110；3.东莞市继续教育中心，东莞 523000；4.东莞市台心医院药剂科，东莞 523000)

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种生殖功能障碍与糖代谢异常并存的内分泌紊乱综合征，是女性中发病率最高的内分泌紊乱性疾病之一，发病率约为5%～15%[1]，以雄激素过高的临床或生化表现、持续无排卵、卵巢多囊样改变为特征，常伴有肥胖和高胰岛素血症/胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)[2]。PCOS生殖功能障碍以卵泡发育障碍、排卵异常最为典型，糖代谢异常主要表现为胰岛素抵抗和高胰岛素血症。一系列的内分泌紊乱，会对PCOS患者的近期和远期健康产生负面影响。大量文献报导指出PCOS患者的生殖功能障碍与抗苗勒管激素(AMH)水平密切相关[3-5]。有研究发现PCOS患者血清AMH水平与IR呈正相关[6-7]，但也有研究认为PCOS患者中血清AMH水平与IR无关[8-10]。由此可见，PCOS患者IR与血清AMH水平的相互关系尚不确定，值得我们进一步探讨。本研究旨在分析胰岛素抵抗及非胰岛素抵抗PCOS患者间血清AMH水平的差异，探讨PCOS患者血清AMH水平与胰岛素抵抗的关系。

资料与方法

一、研究对象

2017年1月至2020年2月期间在东莞东华医院生殖医学科就诊的PCOS患者。

PCOS诊断依据 2003年鹿特丹标准：(1) 稀发排卵或无排卵；(2)高雄激素的临床表现和(或)高雄激素血症；(3)卵巢多囊样改变：超声提示一侧或双侧卵巢直径2～9 mm的卵泡≥12个，和(或)卵巢体积≥10 ml；3项中符合 2项并排除其他高雄激素的病因。

纳入/排除标准：确诊PCOS患者，年龄25～35岁，就诊前3个月未接受过任何治疗且临床资料完整；排除其他引发高雄激素的疾病及非PCOS因素导致的内分泌疾病如先天性肾上腺增生、皮质醇增多症、分泌雄激素的肿瘤、高催乳素血症、甲状腺疾病、高血压病史等。

共纳入符合标准的POCS患者62例。稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)>2.1定义为胰岛素抵抗[11]，将PCOS患者分为胰岛素抵抗组(PCOS-IR组，n=34)和非胰岛素抵抗组(PCOS-NIR组，n=28)。选取同时期于同院行健康体检的年龄匹配的正常女性30例作为对照组。

所有研究对象均征得知情同意。

二、研究方法

1.实验室检测：所有研究对象在月经周期第2～3天空腹状态下，经肘静脉无菌采集静脉血5 ml，静置2～3 h，3 000 r/min离心10 min，取上清。采用罗氏全自动电化学发光免疫分析仪(Cobas E602，罗氏，美国)进行卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)、睾酮(T)、泌乳素(PRL)、孕酮(P)、硫酸脱氢表雄酮(DHEA)、性激素结合球蛋白(SHBG)、空腹胰岛素(FIN)和抗苗勒管激素(AMH)的水平测定；采用罗氏全自动生化分析仪(罗氏，美国)测定空腹血糖(GLU)。组内和组间变异度分别小于5%和10%。

HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5。

2.观察/分析指标：患者一般资料；实验室检测指标；血清AMH水平与生殖激素水平、胰岛素抵抗的相关性。

三、统计学分析

结 果

一、研究对象一般资料及临床检测指标比较

3组研究对象间年龄以及BMI无显著性差异(P>0.05)。PCOS组(PCOS-IR组和PCOS-NIR组)血清AMH水平、基础LH水平及T水平均显著高于对照组(P<0.05)，且PCOS-IR组基础T水平显著高于PCOS-NIR组(P<0.05)；PCOS-IR组FIN、GLU水平及HOMA-IR显著高于PCOS-NIR组(P<0.05)；3组间FSH、P、PRL、SHBG和DHEA水平均无统计学差异(P>0.05)(表1)。

表1 各组研究对象一般资料及实验室检测指标比较[(-±s)，M(P25，P75)]

二、血清AMH水平与其他各临床指标的Spearman相关分析

相关性分析显示，PCOS患者血清AMH水平与LH、T水平呈正相关(P<0.05)，与FSH呈负相关(P<0.05)，而与年龄、BMI、E2、P、PRL、FIN、GLU、SHBG、DHEA及HOMA-IR无显著相关性(P>0.05)(表2)。

讨 论

PCOS属于内分泌代谢紊乱，特征是雄激素过多、排卵功能障碍、肥胖和高胰岛素血症，其发病机制目前尚不明确。AMH是转化生长因子β家族的一种二聚糖蛋白，在成年女性中主要由窦前卵泡和直径≤4 mm的小窦卵泡的颗粒细胞产生，在始基卵泡、闭锁卵泡及卵泡膜细胞中不表达。已有研究证实，血清AMH水平与原始卵泡池大小及超声下可见的窦卵泡数目呈正相关[12-13]。PCOS患者的特点之一是血清AMH水平升高，有研究表明血清AMH水平与PCOS发病机制密切相关，并且证实其水平与疾病的严重程度有关[14-15]。此外，一些研究表明血清AMH水平对PCOS有很高的预测准确性，并建议将其作为该疾病的诊断试验[16]。

本研究结果表明，PCOS患者的血清AMH水平显著高于对照组，这与大多数研究结果一致。此外，在PCOS患者中，AMH水平与LH水平及睾酮水平呈正相关。Raperport等[17]研究认为PCOS的高AMH水平会增加LH的释放，抑制FSH对芳香化酶的作用，增加成人PCOS患者的雄激素水平，这解释了本研究PCOS患者AMH水平与LH和睾酮呈正相关的可能机制。

PCOS患者通常存在糖代谢异常，众多研究表明约35%～80%PCOS患者并发IR[18]。IR与PCOS的发生发展密切相关，高水平的胰岛素会导致颗粒细胞的过早分化和滤泡发育阻滞，而胰岛素增敏剂对改善IR和降低周围胰岛素水平有积极作用[19]。胰岛素在卵泡膜细胞中起作用，增强LH对类固醇生成的影响。胰岛素对颗粒细胞中的类固醇生成也有刺激作用，可以增高雄激素水平[20-21]。此外，过高的胰岛素可通过直接增强17α-羟化酶作用，增加雄激素合成，高胰岛素血症与高雄激素血症有关。本研究结果表明，胰岛素抵抗组PCOS患者的空腹胰岛素水平及睾酮水平显著高于非胰岛素抵抗组，表明在PCOS患者中，存在胰岛素抵抗的患者雄激素水平较非胰岛素抵抗患者升高。

关于血清AMH水平与胰岛素抵抗的关系，目前的研究报道结果不一。La Marca等[22]发现，在PCOS患者中，血清AMH水平与胰岛素抵抗存在显著的正相关。而Tian等[23]的研究结果显示，所有PCOS患者的表型中血清AMH水平与胰岛素抵抗均无相关性。Caglar等[24]的研究结果显示，有胰岛素抵抗的PCOS组与无胰岛素抵抗的PCOS组之间的血清AMH水平不存在显著差异。本研究结果显示，胰岛素抵抗组与非胰岛素抵抗组的血清AMH水平差异无统计学意义，在PCOS患者中，血清AMH水平与HOMA-IR无相关性，这一结果与文献报道一致[23-24]，提示PCOS患者血清AMH水平与胰岛素抵抗不相关。然而，HOMA-IR的截断值在大多数研究中有所不同，Fonseca等[20]将胰岛素抵抗定义为HOMA-IR>3，发现与无胰岛素抵抗的PCOS患者相比，胰岛素抵抗的PCOS患者血清AMH水平更高；而Caglar等[24]在正常体重PCOS人群中使用HOMA-IR截断值为2.1，未发现胰岛素抵抗组与非胰岛素抵抗组血清AMH水平有显著差异。本研究亦将HOMA-IR>2.1定义为胰岛素抵抗，发现胰岛素抵抗组与非胰岛素抵抗组血清AMH水平无显著差异(P>0.05)。因此，不同研究间采用不同HOMA-IR截断值可能影响了研究结论，这需要更多的排除了HOMA-IR截断值的异质性和胰岛素抵抗参数的多样性的同质性研究来证实。此外，由于PCOS患者的血清AMH水平及胰岛素抵抗与肥胖、雄激素水平及胰岛素受体多方面因素相关，并非受单一因素影响，因而要判断两者的关系，需要更多的临床研究来验证。

综上所述，PCOS患者血清AMH水平高于正常女性，其原因与雄激素密切相关，血清AMH水平升高可作为PCOS诊断的参考指标；有胰岛素抵抗的PCOS患者与无胰岛素抵抗的PCOS患者间血清AMH水平并无显著差异，PCOS患者血清AMH水平与胰岛素抵抗无相关性。