利伐沙班用于非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的安全性评价

哈丽米乃·地力木拉提，刘克坚，邱 强 (.石河子大学医学院，新疆 石河子 83000；.石河子大学医学院 第一附属医院，新疆 石河子 83000)

非瓣膜病心房颤动，是心房快而无序的搏动，与心室无关。现在认为它是由多重交错的波状折返型电活动产生。此种不稳定的电活动可使心房的颤动达350次/min以上。根据国外 RE-LY、ROCKET-AF 等大型临床研究结果及目前国内相关试验可知利伐沙班疗效较肯定[1]。房颤患者在用药前评估卒中及出血评分，其出血风险会随着卒中风险增高而增高，临床上主要以卒中风险来评估是否抗凝治疗[2]。但许多患者因牙龈出血、皮下出血等小出血而停止用药。为避免不必要的停药而增加卒中风险，评估出血风险也同样重要。本研究前瞻性观察利伐沙班抗凝治疗的非瓣膜性房颤患者1年的卒中、出血等不良事件发生率，采用新推荐的ABC[3]出血评分内的指标预测其与出血事件的相关性，并监测抗凝指标。为利伐沙班抗凝治疗提供临床依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料： 本研究经我院伦理委员会批准同意，选取于我院诊断为非瓣膜性房颤患者132例作为研究对象。年龄35～94岁，平均(70.51±11.28)岁；BMI指数17.58～39.64，平均(25.74±3.60)；CHA2DS2-VASc评分0～7分，平均(2.98±1.77)分；HAS-BLED评分0～5分，平均(2.36±1.17)分；合并高血压81例，合并糖尿病29例，既往合并深静脉栓塞或肺栓塞病史6例，既往合并出血病史25例，既往合并心力衰竭病史18例，既往合并动脉斑块或硬化病史27例。由专业的心血管内科医师全面评估并按指南推荐，其中68例患者服用利伐沙班15 mg/d，64例患者服用20 mg/d。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。研究内容获得患者及家属同意并签署知情同意书。

1.2纳入、排除与退出标准:纳入标准：①符合ESC房颤指南对房颤的诊断要求，即房颤发作时有明显的心悸伴或不伴有胸闷、头晕等症状，有心电图或动态心电图客观资料证实； ②房颤血栓危险度评分(CHADS2)属于高危，无抗凝禁忌证；③至少服用利伐沙班 3 个月；④签署服用利伐沙班知情同意书，自愿服用。 排除标准：①排除甲状腺功能亢进、电解质紊乱等可继发房颤的全身性疾病；②排除除颤禁忌证，如明显低血压、房室传导阻滞、病态窦房结综合征。 ③出血性疾病或血小板减少； 近期有消化系统或泌尿系统出血；出血性脑卒中史或近期新发的缺血性脑卒中；近期外伤、手术史；严重疾病:如恶性肿瘤、严重肝肾疾病等；对利伐沙班药物成分过敏者。退出标准：①试验期间违反方案；②发生不能耐受的不良事件或者意外事件，导致治疗中断；③研究者认为不适于继续参加试验的患者。

1.3方法:服药前收集患者一般信息，完善血常规、大生化、血凝分析、心电图、心脏彩超等相关检查。根据入组前肾功检查计算出肌酐清除率(Creatinine clearance，Ccr)。由我院心血管内科医师，经全面评估，根据指南推荐分别给予利伐沙班15 mg或20 mg，1片/d口服，药物由拜耳制药股份有限公司生产。服药后分别于3个月、6个月、9个月、12个月定期复查，并回收服药后的空药盒及铝片，并依次询问服药后的情况，12个月后结束。

1.4观察指标:①服药后每3个月复查血常规、大生化、胱抑素C、凝血指标；②栓塞事件：短暂性脑缺血发作(Transient ischemic attack，TIA)、缺血性脑卒中及非中枢神经系统栓塞；③出血事件：大出血(如脑出血、消化道出血等)和轻度出血(如皮肤黏膜瘀斑及斑点、牙龈或鼻腔出血、咯血、黑便、尿血等)。

2 结果

2.1栓塞事件、出血事件:出现2例栓塞事件，1例为心房血栓，1为心肌梗死；无TIA或脑卒中、肺栓塞、下肢静脉栓塞。22例小出血事件(同一患者同时合并两种小出血事件者按1例计数)。鼻出血4例，牙龈出血9例，皮下出血3例，咯血2例，消化道出血3例，眼底出血1例，泌尿系出血3例。栓塞事件占所有患者的1.52%，出血事件占所有患者的16.67%。

2.2出血组与正常组六项凝血指标比较:对出血事件发生时患者的血凝指标进行统计分析得PT、APTT、TT、PR差异有统计学意义(P<0.05)，余项无统计学意义。见表1。

表1 出血患者与正常血凝指标比较

2.3六项凝血指标对出血事件的预测能力比较：ROC 曲线分析结果显示PT对出血事件的预测能力在四项指标中最高，曲线下面积为 0.97(95%CI：0.000,1.000，P<0.05)。APTT 、TT和PR没有预测出血的能力，曲线下面积分别为0.71(95%CI：0.000,1.000，P>0.05)、0.70(95%CI：0.55,0.85，P>0.05)、0.64(95%CI：0.48,0.79，P>0.05)。见图1。

注：蓝、绿、灰、紫线分别代表PT 增长率、APTT 增长率、PR增长率、TT 增长率。PT：凝血酶原时间 APTT：活化部分凝血活酶时间 PR：凝血酶原比率 TT：血浆凝血酶时间

2.4不同剂量利伐沙班与出血事件的相关性: 132例入组患者中，口服15 mg利伐沙班患者共68例，其中6例发生小出血事件；口服20 mg利伐沙班患者共64例，其中16例发生小出血事件；差异有统计学意义(χ2=6.212，P=0.013) ，说明20 mg利伐沙班小出血事件发生率>15 mg利伐沙班。见表2。

表2 两种剂量利伐沙班出血事件发生率比较

2.5年龄、生物标志物(Tn T，胱抑素-C，血红蛋白)及出血史对出血事件预测能力比较：Ziad Hijazi等利用ARISTOTLE试验的大规模队列建立了新型房颤卒中及出血评分-ABC评分，ABC出血风险评分包括年龄、生物标志物(Tn T，GDF-15，血红蛋白)及出血史(可用红细胞压积代替血红蛋白，用胱抑素C代替GDF-1[4])。

故针对出血患者，行ABC出血风险评估(我院常规生化检测中无GDF-15，故以胱抑素-C替换)。出血史使用χ2检验计算得，差异有统计学意义(χ2=12.317，P<0.001)。胱抑素C、血红蛋白差异有统计学意义(P<0.05)，余项无统计学意义，见表3。

表3 出血组与非出血组在年龄、生物标志物(Tn T，胱抑素-C，血红蛋白)比较

注：黑、绿、灰、紫、黄线分别代表年龄增长率、血红蛋白增长率、肌钙蛋白T增长率、胱抑素-C增长率、出血史增长率

2.6年龄、生物标志物(Tn T，胱抑素C，血红蛋白)及出血史对出血的预测能力：从ROC曲线可知，胱抑素-C对出血的预测值最高，曲线下面积为 (0.73，95%CI:0.61,0.84，P<0.05)。出血史次之，曲线下面积为0.66(95%CI:0.54,0.79，P<0.05)，血红蛋白曲线下面积为0.45(95%CI:0.21,0.49，P<0.05)。年龄和肌钙蛋白T则没有预测出血的能力，曲线下面积分别为0.62(95%CI:0.51,0.73，P=0.05)，0.40(95%CI:0.28,0.52，P<0.05)。见图2。

3 讨论

心房颤动(AF)是最常见的心律失常之一，其发病时心房壁出现不规则运动，导致血流异常和内皮细胞损伤，内膜下组织暴露并释放组织因子 (TF) 与Ⅶ或Ⅶa形成复合物，激活凝血因子Ⅹ和Ⅸ，使得凝血活性显著增高，血液处于高凝状态，极易发生心房血栓，脱落导致缺血性脑梗塞[5]。而抗凝治疗是预防栓塞的基础。在临床上中高危卒中风险的非瓣膜性房颤患者长期应用华法林可降低血栓栓塞性并发症的发生率；但需监测血凝，具有出血风险高、影响因素多、个体差异大等缺点，因患者依从性差导致临床应用受到限制[6]。利伐沙班是一种新型口服抗凝药物，无需常规监测血凝、无需频繁更换药物剂量、服用方便、个体差异小。经过大规模ROCKET AF试验，利伐沙班的安全性与有效性得到初步证实。有试验证实利伐沙班抗凝有效性与华法林相当，同时可显著降低颅内及致命性出血风险，消化道出血相对较多[7-8]。

本研究纳入132例非瓣膜性房颤患者，出现1例心肌梗死，1例左心房血栓，无致命性大出血事件，但轻微出血事件有22例，占16.67%，其中牙龈出血者最多，鼻出血次之，皮下出血、消化道及泌尿系出血相当。两种剂量利伐沙班出血事件发生率差异有统计学意义(P<0.05)，服20 mg利伐沙班患者出血事件发生率较15 mg高。虽为轻微出血事件，但因肉眼可见，导致患者焦虑。经医生积极交流、平复焦虑，调整用药后均可停止出血。虽然在入组时已全面评估患者全身情况，根据推荐予以不同剂量的利伐沙班，但是20 mg/15 mg利伐沙班出血事件发生率有差异，故在推荐药物剂量时很可能存在对其与出血相关因素考虑不周全的情况，或因患者多数为老年患者可能存在依从性差，有漏服、重复服药等情况。

利伐沙班作为新型口服抗凝剂，其选择性抑制Xa因子。Xa因子是内源性和外源性凝血途径共同通路的起始，能将凝血酶原转化为凝血酶，最终导致纤维蛋白凝块的形成，其能高度选择性、竞争性地与xa因子的活性位点结合，抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性，从而抑制凝血酶的产生和血栓形成[9]。利伐沙班对生理性止血方面的影响很小，因为利伐沙班与Xa因子结合后抑制了凝血酶的产生，但不能影响已有的凝血酶发挥作用。就目前在临床中没有一明确、方便的指标可以监测利伐沙班的抗凝效果，不能很好地评估患者出血及栓塞风险。故在本试验中，检测并收集患者出血时的血凝六项指标。统计分析得PT、APTT、TT较正常人明显延长，三者中 PT 对出血的预测能力最高。因此非瓣膜性房颤患者口服利伐沙班时监测PT值有临床意义。

目前，HAS-BLED评分是房颤患者出血风险评估的主要方法[10-11]。近期研究发现，一些表示肾功能、炎性反应、心功能等生物标志物在房颤患者卒中及出血评估中发挥显著作用[12-16]。 Hijazi等研究发现Tn T不仅与房颤脑卒中发生独立相关，它的升高同时会使出血风险提高1.9倍。血红蛋白降低与房颤患者出血密切相关，ATRIA出血评分与ORBIT评分将贫血和血红蛋白降低作为预测房颤患者出血发生风险的预测因子[12]。由Hijazi等人在一项新研究推导出基于生物标志物的评分-ABC评分[3,17]。ABC出血评分包括患者年龄、生物标志物(血红蛋白、生长分化因子-15、高敏肌钙蛋白)、出血史。它是由大规模的队列研究 ARISTOTLE试验推导出，评估能力经过RE-LY 队列研究的验证，其与常用的HAS-BLED评分、ORBIT[18]评分进行对比，显示较高的准确性和一致性，表现出更高的评估能力，但我国针对ABC评分相关研究甚少，没有有关ABC出血相关研究。本研究针对ABC出血评分中的年龄、生物标志物(血红蛋白、胱抑素-C替代生长分化因子-15、高敏肌钙蛋白)、出血史，进行与出血事件的相关性分析。其中出血史及胱抑素-C与出血事件的相关性密切，血红蛋白次之。已知利伐沙班2 h后～4 h内，血药浓度可达到最大值，其半衰期年龄差异大，年轻人时间较短，约为5～9 h，而老年人将延长至11～13 h，不同性别之间的差异无明显临床意义[19-20]。但本研究得出年龄与出血事件无相关性。这可能与中西方人种、饮食习惯、作息时间等相关。本研究获得的样本量有限、观察时间不够长，故需要大样本、长时间随访研究进一步论证上述结果。