10例丙基硫氧嘧啶诱发抗中性粒细胞胞质抗体阳性患者的临床特点

孙雪娟 张恒远 张 俊 黄继义

（厦门大学附属第一医院肾内科，福建 厦门 361003）

1993年Dolman等[1]首次提出甲状腺功能亢进症患者在服用PTU（propylthiouracil）后可引起抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV），此后国内外陆续有所报道[2]。对此我们回顾分析10例PTU相关ANCA（antineutrophil cytoplasmic autoantibody）阳性患者的临床特征、治疗与转归，探讨在PTU治疗甲状腺功能亢进症的过程中导致的ANCA阳性患者的合理诊治方案。

1 对象与方法

1.1 病例选择 回顾本院2012年1月至2018年12月10例PTU相关ANCA阳性患者，分析其流行病学特征、临床、实验室检查、治疗及转归。药物引起小血管炎的临床诊断[3]：①非特异症状：发热、乏力及体质量下降等；②关节痛、肌肉痛；③皮肤损害：皮疹、皮肤溃疡；④五官损害：口腔溃疡、巩膜炎、耳鸣耳聋、鼻炎；⑤单神经炎。应用PTU后新出现以上临床表现5条中的任意3条，或仅累及肺脏表现为咯血、呼吸衰竭，或仅累及肾脏表现为血尿、蛋白尿及肾功能受损，即诊断PUT相关AAV。

1.2 临床及实验室指标 包括患者的年龄、性别、甲状腺疾病病程、服用PTU的时间、发热、体质量减轻、高血压。免疫学指标包括间接免疫荧光检测P-ANCA、C-ANCA；免疫印迹法测髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、抗蛋白酶3抗体（proteinase 3，PR3）、抗核抗体（anti-nucleic antibody，ANA）、ENA多肽谱。均采用德国欧蒙的试剂。肾损害指标包括尿沉渣红细胞计数（urinary red blood cell，URBC）、尿蛋白定量（urine protein，UPro）、血肌酐（serum creatinine，SCr）（酶法），白细胞、血红蛋白、血小板、血沉。

1.3 有关指标定义 尿检异常：表现为蛋白尿阳性、血尿（URBC＞15个/μL）；肾功能损害：Scr升高（男性＞104 μmol/L，女性＞84 μmol/L）；ESRD：eGFR＜10 mL/min，双肾萎缩，或需要肾脏替代治疗持续3个月以上；高血压：收缩压≥140 mm Hg和（或）舒张压≥90 mm Hg。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料以（±s）表示，计数资料以百分数（%）表示，应用Fisher精确检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

患者的临床表现及实验室结果见表1。其中，男性4例，女性6例；年龄28～66岁，平均（43.90±12.30）岁，甲状腺功能亢进症病程1～20年，平均（6.80±5.70）年，PTU使用时间为0.50～15年，平均（4.30±4.50）年。

其他实验室指标：肺间质改变5例，肺结节4例，血沉增快3例，白细胞减少3例，贫血4例，血小板减少1例，血小板增多0例，ANA阳性2例，ENA多肽谱阳性（组蛋白+）1例。ANCA与肾脏损害关系见表2。

治疗结果：10例患者均停用PTU。未使用激素、免疫抑制剂3例；中小剂量糖皮质激素治疗3例，足量激素联合免疫抑制剂治疗4例。免疫抑制剂使用如下：羟氯喹3例，环磷酰胺3例，来氟米特1例，吗替麦考酚1例。其中3例患者接受了2种以上的免疫抑制剂治疗。甲状腺手术治疗1例，碘131治疗5例，甲硫咪唑4例。

预后：随访0.5～5年，平均（3.1±1.6）年，4例肾功能不全，其中1例进展至尿毒症，3例肾功能恢复正常；尿检异常9例，其中8例尿常规恢复正常，1例尿蛋白持续阳性；非特异性症状在停用PTU及糖皮质激素治疗后缓解。

表2 ANCA与肾脏损害关系

3 讨论

PTU可通过多克隆自身抗体诱发ANCA相关血管炎。这些抗体来源还不完全清楚，首先，人们认为PTU可以在中性粒细胞中积累，与MPO结合并改变其结构。这种酶结构的改变可以触发自身抗体的形成。其次，药物诱导的中性粒细胞凋亡可诱导ANCA的产生。第三，PTU及其代谢产物转化为细胞毒性产物MPO导致T细胞和B细胞免疫原性反应[4]。

本文中，PTU引起的ANCA阳性发生在0.50～15年，中位数时间4.4年；其中PR3阳性30%，MPO阳性50%；出现肾损害90%，主要表现为血尿、蛋白尿。研究发现血管炎组患者MPO-ANCA的阳性率明显高于无血管炎表现组，这提示ANCA识别的靶抗原为MPO的患者易出现小血管炎症状[5]。研究发现[6]，PTU相关血管炎肾损害中大多数为寡免疫复合物新月体肾炎，亦可有肾间质受累，21.4%～70%患者可伴有免疫复合物肾小球肾炎，包括IgA肾病和膜性肾病。故接受PTU治疗的患者，建议监测尿常规，如出现血尿、蛋白尿、肾功能损害的表现，建议完善ANCA检查，并到肾内科就诊，进一步完善肾活检。本文中，多数病例就诊于内分泌科或头颈外科，故均未行肾活检。

研究报道[7]，AAV合并非呼吸道出血的比例达12.7%；以脑出血和消化道出血为主，与本病导致血管损害相关，也是致命性的并发症，建议早期识别，积极免疫抑制剂治疗联合血浆置换、静脉免疫球蛋白，并止血处理（血管介入栓塞或手术）。本研究中，消化道出血1例，胶囊内镜检查考虑为急性肠黏膜炎症所致出血，与血管炎相关，经停PTU及止血治疗后出血迅速缓解，未使用激素治疗。左小腿肌间静脉血栓1例，该患者同时伴有血尿、蛋白尿、肾功能不全、咯血、皮疹、关节痛、口腔溃疡、结膜炎、腹痛，患者ANA阳性，ENA多肽谱阴性。经足量糖皮质激素联合羟氯喹、环磷酰胺治疗，患者的肾外症状迅速缓解，随访2年，患者Scr 54 μmol/L，尿常规正常。PTU诱发血管炎患者出现血栓的报道较少，有报道[8]同样为硫代酰胺类抗甲状腺药物的苯硫氧嘧啶（benzylthiouracil，BTU）诱发脾动脉血栓形成伴脾梗死。在血管炎的情况下，炎症血管释放化学介质，炎性细胞浸润导致血管壁变薄、血管通透性增加、出血，或血管内膜增生和血栓形成导致血管闭塞进而导致缺血或梗死。

PTU引起的血管炎治疗取决于疾病的严重程度。首先是暂停PTU。在严重血管炎的情况下，建议使用大剂量糖皮质激素。肾活检为新月体肾炎的患者可应用甲泼尼龙冲击。关于是否联合使用环磷酰胺等免疫抑制剂仍存在争议。如果合并严重肾功能不全、弥漫性肺泡出血，应考虑在免疫抑制治疗上联合血浆置换。本文10例患者均第一时间停用PTU，出现肾功能不全的4例患者均糖皮质激素联合免疫抑制治疗，其中3例接受了2种以上的免疫抑制治疗，血浆置换0例。随访0.50～5年，尿毒症1例，蛋白尿±1例，其余患者预后良好，肾功能、尿常规均回复正常。研究发现[9]，免疫抑制治疗仅用于有重要器官损害的患者，随访发现停用免疫抑制剂后所有患者仍无复发，提示PTU诱导的AAV治疗中可能不需要维持性免疫抑制治疗。另一项研究显示[10]，给予维持免疫抑制治疗的患者，部分仍持续ANCA阳性，血管炎复发率高达30%，甚至有患者进展至终末期肾脏病。感染活化中性粒细胞，可能作为PTU诱导ANCA损伤血管、诱发血管炎活动的重要环节，因此，在随访中应注意预防感染，加强血清ANCA的监测，对ANCA持续高滴度的患者可以考虑维持免疫抑制剂治疗。

接受PTU治疗超过6个月的患者，若出现血尿、蛋白尿或肾功能异常，需警惕血管炎；出血、血栓等也可能是血管炎非特异表现，应及时检测ANCA。有内脏受累的PTU相关性小血管炎，除停用PTU外，需免疫抑制治疗。