血清肝素结合蛋白水平联合中性粒细胞与淋巴细胞比值对脓毒症患者预后的评估价值研究＊

王文朱 李艾英 黄辉

脓毒症属于全身炎症反应综合征，由病毒、细菌或真菌感染所致，具有病情急、进展迅速、变化快、病情危重凶险等特点，是重症医学科患者死亡的重要因素之一[1]。早期脓毒症患者炎症反应过度激烈，会诱发多器官功能衰竭和严重的组织损伤，随着病情发展可代偿性增强抗炎反应，到机体正常免疫平衡，丧失正常抵御感染能力，继发更严重的感染，具有较高的病死率[2-3]。脓毒症感染病灶多样、临床表现复杂，若能早期准确预测患者预后，指导临床选择针对性的治疗措施干预，对于改善患者预后，降低病死率至关重要。血清肝素结合蛋白（heparin-binding protein，HBP）属于抗菌蛋白，能够增强细胞炎症反应，促使血管屏障功能失调，诱发器官功能紊乱，与脓毒症发生、进展密切相关，同时在保护宿主免受病原体感染、修复无菌损伤、介导炎症反应等方面具有重要价值[4]。中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）是反映机体慢性炎症状态和免疫状态的标志物，因具有易于检测、成功效益、易于重复等优点，被广泛应用于各种恶性肿瘤、呼吸、心血管等疾病研究。本研究分析血清HBP联合NLR对脓毒症患者预后的评估价值，为临床诊治提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2018年1月-2020年2月笔者所在医院收治的82例脓毒症患者的临床资料，纳入标准：符合文献[5]《2012国际严重脓毒症及脓毒症休克诊疗指南》中脓毒症诊断标准；临床资料完整；凝血功能正常。排除标准：血液系统疾病；合并甲状腺疾病；病毒性感染；免疫相关疾病；严重肝肾疾病；入组前3个月内接受免疫抑制剂、糖皮质激素或化疗治疗；入院前1个月内发生心肌梗死、脑梗死；合并恶性肿瘤。按照28 d预后结果将其分为存活组（63例）和死亡组（19例）。存活组中男35例，女28例；年龄26～88岁，平均（63.18±4.51）岁。死亡组中男12例，女7例；年龄24～88岁，平均（63.24±4.37）岁。两组基本资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法

入院后，采集所有受检者5 ml空腹外周静脉血，放置在抗凝血管，4 000 r/min离心10 min，获取上清液，使用免疫荧光干式定量法测定血清HBP。使用XN-1000血细胞分析仪（日本希森美康公司）检测中性粒细胞和淋巴细胞，计算NLR。

1.3 观察指标

（1）比较两组HBP、NLR。（2）分析HBP、NLR单一与联合检测预测脓毒症患者预后的价值。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 21.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，绘制受试者工作特征（ROC）曲线评估各指标预测脓毒症患者预后的价值，计算曲线下面积（AUC），AUC越接近于1，诊断准确性越高，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组HBP、NLR值比较

死亡组HBP、NLR值均高于存活组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 1。

表1 两组HBP、NLR值比较 （±s）

组别 HBP（ng/ml） NLR存活组（n=63） 16.45±4.19 14.32±1.95死亡组（n=19） 25.86±5.84 19.98±2.16 t值 7.794 10.817 P值 0.000 0.000

2.2 HBP、NLR单一和联合检测预测脓毒症患者预后的ROC曲线

HBP、NLR联合检测预测脓毒症患者预后的ROC曲线下面积（AUC）为0.932，HBP预测脓毒症患者预后的AUC为0.874，NLR预测脓毒症患者预后的AUC为0.842。HBP、NLR联合检测预测脓毒症患者预后的特异度及敏感度均高于HBP检测及NLR检测，见表2、图1。

表2 HBP、NLR单一和联合检测预测脓毒症患者预后的价值分析

3 讨论

脓毒症在众多常见疾病中始终保持高病死率、高发病率、临床诊断与治疗难度较高等特点，病情凶猛，危害性极大。APACHE-Ⅱ评分是以往临床评估脓毒症患者病情严重程度的最权威、最可靠的危重病例评分系统，具有良好的辨别力、校验力和精确度高、科学且客观的优势，实用价值较高，但计算相对复杂、时间与人力消耗较多，应用受到一定的局限[6]。脓毒症发生、进展中，炎症反应贯穿始终，大部分生物标记物参与炎症调节机制的不同环节，其可判断脓毒症的发生、危险分层、评估疗效及预后，且在预测器官功能障碍的进展等方面均有一定价值。脓毒症发病机制复杂，主要特点为失控性炎症反应，涉及凝血功能异常、系统功能改变中的炎症与抗炎反应、神经内分泌和免疫功能调节等等多种复杂的影响因素。脓毒症的生理、病理过程中，纤溶和凝血反应的抑制和激活、抗炎、促炎反应的相互作用等形成一个复杂的网络系统，彼此相互影响，不断加剧、扩大机体全身炎症反应，逐渐加重病变程度[7-8]。

图1 HBP、NLR单一和联合检测预测脓毒症患者预后的ROC曲线

NLR是评价炎性反应的新指标，能反映机体淋巴细胞与中性粒细胞水平的平衡状态，准确反映全身性炎症状态[9]。HBP与中性粒细胞弹性蛋白酶有45%的同源性，具有趋化特性和杀菌功能，能够激活、趋化单核/巨噬细胞，使机体炎症反应增强，同时与肝素具有良好的亲和力，能够参与免疫调节、细胞生长繁殖、脂类代谢、纤溶和凝血等不同的生理过程，还与细菌感染密切相关，可为早期诊断脓毒症和预后判断提供帮助[10-11]。本研究中，死亡组HBP、NLR值均高于存活组，提示HBP、NLR是预测脓毒症患者预后的有效指标。脓毒症发病时，会造成机体淋巴细胞计数和中性粒细胞计数发生变化，淋巴细胞数量减少可造成机体处于免疫抑制状态，难以对特异性免疫反应实施有效调控，抵抗病原体感染，而中性粒细胞过度激活，会破坏器官实质细胞，促使多器官功能失调，诱发多器官功能障碍综合征并促进感染进展，甚至死亡。HBP是作用于内皮细胞的重要上游信号，能够促进内皮细胞活化，参与了毛细血管渗漏、细胞功能障碍的病理过程，还能够提高细胞内钙离子水平，促使细胞骨架重新排列和激活大量激动蛋白，还能将中性粒细胞所致的内皮细胞高渗透性增强，促使大分子物质穿过内皮间隙；能激活单核/巨噬细胞系统，促使血液渗漏至组织间隙，诱发炎性细胞趋化和更严重的血管渗漏，加重机体微循环障碍、组织损伤，加重病情。另外，因HBP自身具有较强的正电荷，能够接触内皮细胞，快速激活内皮细胞内钙离子，促进细胞旁通路渗漏和单层内皮细胞间隙形成，在脓毒症患者的血液循环量下降、血管内皮障碍损坏等病理生理过程中发挥重要作用[12]。本研究中，HBP、NLR联合检测预测脓毒症患者预后的ROC曲线下面积（AUC）为0.932，HBP预测脓毒症患者预后的AUC为0.874，NLR预测脓毒症患者预后的AUC为0.842。HBP、NLR联合检测预测脓毒症患者预后的特异度与敏感度均高于HBP检测及NLR检测，提示联合诊断能够提高预测特异度和敏感度，提高诊断价值。HBP、NLR采集、检测简单，创伤小、价格低廉，具有良好的可行性和临床操作性，能够在基层医院开展。

综上所述，HBP、NLR是预测脓毒症患者预后的有效指标，联合诊断能够提高预测的特异度和敏感度，提高病死率预测准确性，可作为临床评价脓毒症患者的预后的常用指标。