前列腺健康指数对前列腺癌的临床价值

张倩 王威 王雅宁 曹辉彩 王敏

前列腺癌(prostate cancer, PCa)是男性中常见且高发的肿瘤之一，其15%的新发肿瘤率在男性恶性肿瘤中高居第2位，同时也是男性肿瘤相关死亡第2位的病因[1-2]。前列腺特异性抗原(prostate specific antigen, PSA)作为前列腺肿瘤标志物的临床价值得到了公认，但其特异性较差，与PSA相关的衍生指标——游离PSA(free PSA, fPSA)、PSA同源异构体2(isoform[-2] proprostate-specific antigen, p2PSA)、%p2PSA、前列腺健康指数(prostate health index, PHI)等逐渐得到重视[3-4]。本研究通过对90例低水平总PSA(total PSA, tPSA)患者进行分析，探讨PSA相关指标在PCa疑似患者中的临床应用价值。

对象与方法

一、研究对象

选取2017年9月至2018年12月在我院诊治的男性患者90例，所有患者直肠指检均为阴性、血清tPSA为4～10 ng/ml、PSA密度(PSA density, PSAD)≥0.15 ng/ml并进行了前列腺穿刺活检。根据前列腺穿刺活检病理检查结果，其中PCa患者48例(PCa组)、前列腺良性病变患者42例(非PCa组)，并对PCa组患者进行Gleason评分，Gleason≤6分的PCa患者归为高分化癌组(30例)，Gleason≥7分的PCa患者归为低分化癌组(18例)。PCa组患者平均年龄(71.73±5.42)岁，平均前列腺体积(48.41±4.36)ml，平均tPSA水平(6.95±1.77)ng/ml；非PCa组患者平均年龄(70.54±6.02)岁，平均前列腺体积(47.79±4.62)ml，平均tPSA水平(6.64±1.81)ng/ml，两组患者的年龄、前列腺体积、tPSA水平等基线资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究经我院伦理委员会审核，所有入试者均自愿签署知情同意书。

二、纳入及排除标准

纳入标准：①年龄30～80岁；②4 ng/ml

三、研究方法

2.PSAD计算：运用经直肠多普勒超声对前列腺左右径D1、上下径D2和前后径D3进行测定，V=D1×D2×D3×0.52即为前列腺体积。计算PSAD=tPSA/V。

3.前列腺穿刺活检：超声诊断仪采用西门子Sequoia 512型，探头为EC10C5，设置频率为6.0～10.0 mHz，选用配套专用穿刺支架、巴德自动组织活检枪和18G穿刺针，所有患者均采用5区13针前列腺穿刺法。

4.Gleason评分与分级：根据2016 年WHO发布的PCa分类指南对患者穿刺标本进行评分及分类，依据Gleason总评分及危险程度将PCa分为5个等级[5]：1级，评分≤6；2级，评分3+4=7；3级，评分4+3=7；4级，评分8(包含3+5、5+3和4+4)；5级，评分9分或10分(包含4+5、5+4和5+5)。1级危险度最低；2级危险为低中度，预后良好，转移罕见发生；3级属中度危险，预后较2级差；4 级属中高危险程度，预后较5级稍优；5级属高危程度，预后最差。本研究根据2014版《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》[6],将Gleason≤6分者归为中、高分化癌，Gleason≥7分者归为低分化癌。

四、统计学方法

结 果

一、两组血清指标的比较

PCa组血清p2PSA水平及%p2PSA、PHI均明显高于非PCa组，差异均有统计学意义(P<0.05)；PCa组血清fPSA水平与非PCa组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组血清指标的比较

二、各项指标诊断PCa的价值比较

ROC曲线结果：PHI、p2PSA、%p2PSA诊断PCa的曲线下面积(area under curve， AUC)分别为0.864、0.783、0.708，PHI、p2PSA的AUC明显高于%p2PSA；当渐进95%可信区间时，PHI最佳临界值为28.45，敏感性为83.3%，特异性为83.3%；p2PSA最佳临界值为15.45，敏感性为77.1%，特异性为76.2%；%p2PSA最佳临界值为1.235，敏感性为79.2%，特异性为61.9%。见图1。

图1 血清指标诊断PCa的ROC曲线

三、各项指标诊断PCa的特异性比较

分别调整PHI、p2PSA、%p2PSA诊断PCa的截点，使3项指标诊断PCa的敏感性都为87.5%，此时各项指标对应的最佳特异性分别为49.0%、42.9%和31.0%，分别减少不必要的前列腺穿刺活检的例数，分别为44、39、28例，可见PHI诊断PCa的临床价值显著高于p2PSA和%p2PSA。

四、不同分化组指标比较

Gleason≥7分的低分化组PHI值显著高于Gleason≤6分的中、高分化组，差异有统计学意义(P<0.05)；低分化组与中、高分化组在fPSA、p2PSA、%p2PSA方面的差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 高低分化癌组指标比较

讨 论

PSA仅由前列腺上皮细胞合成分泌，炎症或外伤等因素会导致其分泌量显著增多，虽然具有良好的前列腺器官特异性，但是诊断PCa的特异性却明显不足。目前研究认为血清PSA主要由fPSA和与其他蛋白酶结合的复合PSA组成，而p2PSA则是fPSA组成部分的PSA同源异构体被截断后携带2个氨基酸的前导肽，因其在多种同源异构体中突出的稳定性，所以备受关注[7-9]。本研究显示，在直肠指检阴性、血清tPSA为4～10 ng/ml的患者中，PCa组的p2PSA、%p2PSA、PHI值均明显高于非PCa组(P<0.05)。

各项指标诊断PCa的ROC曲线显示，PHI、p2PSA、%p2PSA诊断PCa的AUC分别为0.864、0.783、0.708，诊断效能PHI>p2PSA>%p2PSA；PHI的最佳临界值为28.45，此时的敏感性和特异性均为83.3%；若分别调整PHI、p2PSA、%p2PSA诊断PCa的截点，使3项指标的敏感性均为87.5%时，各项指标对应的特异性分别为49.0%、42.9%和31.0%，可避免不必要的前列腺穿刺活检。PHI明显优于p2PSA和%p2PSA。由此可见，相比p2PSA、%p2PSA，PHI诊断PCa不仅诊断效能良好，而且可以最大程度的减少不必要的前列腺穿刺活检。但本研究中PHI的AUC值高于国内有关报道[10-12]，我们考虑其原因为研究对象的差异性，本实验研究对象的tPSA为4～10 ng/ml，而其他报道的研究对象在tPSA为4～20 ng/ml的人群及部分报道。

目前因为良好的前列腺器官特异性，血清tPSA检测在PCa筛查中应用广泛，但tPSA并不具备肿瘤特异性，所以对PCa的恶性程度及治疗预后等不能提供更多有价值的信息。Gleason评分是目前国内外应用最广泛的PCa组织学分级方法，与PCa的预后具有良好的相关性——Gleason评分越高，PCa恶性程度则越高，患者预后越差。本研究中虽然PCa组内的高分化癌组患者与低分化癌组患者的fPSA、p2PSA、%p2PSA差异均无统计学意义(P>0.05)，但是低分化癌组的PHI显著高于高分化癌组(P<0.05)，这在一定程度上说明PHI与PCa的恶性程度存在相关性，对PCa的预后评估有积极意义。

综上所述，在直肠指检阴性、血清tPSA为4～10 ng/ml的患者中，相较于目前广泛应用的血清tPSA、fPSA、p2PSA、%p2PSA检测，PHI检测诊断PCa的临床价值更高，并可对PCa的侵袭性及预后进行评估。