低危非肌层浸润性膀胱癌的复发与随访策略

张申平 刘承浩 魏伟 刘建光 姜兴金 杨进益

膀胱尿路上皮癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，膀胱肿瘤中70%～80%为非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)[1]。流行病学研究证实NMIBC的发生率明显上升，我国2010～2017年NMIBC的发生率可达263～483/10万人[2]。NMIBC术后容易复发，多病灶的Ta～T1期高级别尿路上皮细胞癌患者有较高的复发率(术后1年的复发率为40%)和肌层进展风险(术后1年的进展风险为5%)[3]。根据复发风险及预后的不同，《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》将NMIBC分为低、中、高危3组。根据EAU指南，NMIBC可以分为低危、中危、高危组。

低危NMIBC组包括原发、单发、Ta、<3 cm、不伴有原位癌(carcinoma in situ, CIS)的低级别膀胱癌患者。已知肿瘤大小与膀胱癌的预后有关，但低危组肿瘤大小包括从0～3 cm的广泛范围。在本研究中，我们回顾性分析了我院2002年9月至2016年9月312例低危NMIBC患者的临床资料，旨在探讨低危NMIBC组的异质性，通过对NMIBC术后复发规律的研究，探讨术后随访复查策略。

对象与方法

一、一般资料

本组患者312例，男248例，女64例；年龄28～91岁，平均(60.7±12.8)岁。其中153例(49.0%)因肉眼血尿为主诉而确诊，20例因尿路感染为主诉而确诊，38例因其他系统疾病行常规检查确诊，其余101例(32.4%)因在体检时彩超发现异常确诊。2005年以前的53例中有45例(84.9%)行静脉注射尿路造影(intravenous urography, IVU)、CT等检查。2005年以后的259例中有12例(4.6%)行IVU、CT尿路造影(computed tomography urography, CTU)等检查，其余仅行彩超检查，证实上尿路均无异常。在经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)中，肿瘤大小以电切镜大小作为参考来直观评估。并根据电切镜下肿瘤大小的不同，将NMIBC患者分为两组，一组为肿瘤大小1.1～3.0 cm的患者，另一组为肿瘤大小≤1 cm的患者，对比分析两组患者的年龄、性别、确诊方式、有无临床症状、肿瘤的生长模式、TURBT后肿瘤复发时间的数据，并进行了资料一般特征及复发时间、无复发生存率的评估。

二、手术方法及术后处理

312例均行TURBT，肿瘤均为原发、单发、直径<3 cm，术后病理均为TaG1，均不伴发有CIS。312例患者均为科室内同一医生或在该医生指导下完成的手术。2005年以前的53例中仅5例在术后24 h内进行了即刻灌注，其余48例均为术后24 h后进行的膀胱灌注。2005年以后的259例中有8例因术后明显出血或切透膀胱壁等原因，在手术1周后行膀胱灌注，其余251例均进行了即刻灌注。46例灌注丝裂霉素(40 mg+NS 40 ml)，254例灌注吡柔比星(40 mg+NS 40 ml)，12例患者选择灌注吉西他滨(1 000 mg+NS 40 ml)。

三、后续随访

术后3个月行首次膀胱镜检查，术后12个月时行第二次膀胱镜检查，之后每年一次，持续3～5年后改为无限期行年度经腹彩超检查。本研究的随访时间截点为患者TURBT术后膀胱镜发现肿瘤首次复发，除3年内发现首次复发的患者外，其余患者随访不足3年者为失访。

四、统计学方法

结 果

本研究312例患者中254例(81.4%)得到随访，失访58例(随访不足3年为失访)。中位随访时间9.5年(3.0～13.5年)。患者临床及复发资料见表1，低危NMIBC的膀胱镜下图片见图1(可见肿瘤旁少量出血)。

表1 254例患者临床复发资料

图1 低危NMIBC膀胱镜下的图片

在中位随访9.5年后，81例(31.9%)复发。术后3个月和1年复查膀胱镜，肿瘤直径>1 cm的患者中出现肿瘤复发的比例分别为5.2%和13.7%；而肿瘤直径≤1 cm的患者，术后3个月和1年复查膀胱镜出现肿瘤复发的比例则分别为1.0%和2.0%。单因素分析中，女性(P=0.041)和肿瘤直径>1 cm患者(P=0.012)的复发率更高。在涉及肿瘤大小、性别、确诊方式、内翻生长模式的Logistic多元回归分析中，只有肿瘤大小(P=0.008)是重要的复发预后因素。复发与诊断时有无临床症状及肿瘤内翻生长模式无关。254例患者中有7例患者(2.8%)出现级别进展，有4例患者(1.6%)出现分期进展，1例术后2.2年发展为T1N0，行TURBT后接受卡介苗灌注，3例分别于第一次发病后5.0年、8.0年和11.5年发展为T2N0。1例接受了根治性膀胱切除，2例再次行TURBT，并在3个月后接受了经膀胱镜肿瘤部位膀胱黏膜下及肌层局部注射吡柔比星。3例患者均存活，术后5年、3年、2年无复发。随访期间，28例(11.0%)患者在平均6.8年后死亡，死因均与膀胱肿瘤无关。101例(39.8%)患者肿瘤大小≤1 cm，以1 cm为界，肿瘤大小与复发的比较见表2。在单变量和多变量分析中，直径1 cm的小肿瘤患者年龄显著偏低(63.4岁 vs. 67.5岁，P=0.027)，由体检或因其他原因而确诊的小肿瘤患者5年无复发生存率显著升高(90% vs. 68%，P<0.001)。两组间的复发时间差异见图2。小肿瘤患者的复发中位时间为5.6年，1.1～3.0 cm的大肿瘤患者的复发中位时间为2.4年(P=0.028)，只有38.1%的小肿瘤复发发生在5年以内，而大肿瘤73.3%的复发发生在5年以内。患者复发的百分比见图3。

表2 肿瘤大小与复发的比较

图2 不同大小低级别膀胱肿瘤患者的RFS

图3 不同肿瘤大小复发时间与复发百分比

讨 论

治疗NMIBC的主要方式一直是TURBT，同时也是重要的初始诊断手段。TURBT的目的是切除肿瘤，控制原发灶，同时明确肿瘤分级、类型等[4-5]。由于电刺激和热损伤闭孔神经，TURBT术中容易发生闭孔神经反射，严重时可导致膀胱穿孔[6]。位于闭孔神经走行处膀胱侧壁的肿瘤，可以行闭孔阻滞、增加膀胱黏膜下局麻或加深麻醉、应用肌松剂，调节切除手法等均可避免或减少闭孔神经反射而完整切除肿瘤。随着泌尿外科腔内技术的发展和应用，对NMIBC的腔内治疗有了更多的选择。TURBT得到认可，如经尿道膀胱肿瘤等离子整块切除、经尿道膀胱肿瘤激光整块切除等[7-8]，目前推荐等离子及激光整块切除的方法[9-10]，对于<3 cm低危NMIBC患者，TURBT完全可以达到完整切除肿瘤的目的，切除达到肌层即可，不必要求切透膀胱全层。因手术均为同一有丰富经验的医生操作或指导下完成的，且切除肿瘤切除前均仔细进行膀胱内壁的检查，术后也均行膀胱灌注化疗，故随访时出现肿瘤残留的可能性极小，根据膀胱肿瘤的复发特性，我们认为绝大多数术后3个月首次膀胱镜检查发现的肿瘤是早期复发而非肿瘤残留。NMIBC在TURBT术后进行膀胱灌注治疗可以降低复发率和进展率,相比单纯进行TURBT手术治疗疗效更好，有利于延缓疾病的进展[11]。

术后即刻膀胱灌注化疗可显著降低NMIBC的复发率。术后24 h内灌注定义为即刻膀胱灌注化疗，这样可以杀灭术中播散的肿瘤细胞和创面残留的肿瘤细胞，本组312例，有256例(82.1%)行即刻灌注。我们推荐患者返回病房1 h左右灌注，此时麻醉效果尚在，相比于术后手术室内立即灌注，患者无出手术室的搬动，再出血的机会基本没有，12例因有血尿推迟至返回病房8 h后灌注，6例因术中明显切透膀胱肌层在1周后行膀胱灌注，无继发出血者。

根据肿瘤的大小将低危NMIBC进一步分为两组。以大小1 cm为临界值，直径≤1 cm者称为“极低风险”组，术后1年，101例中仅有1例(1.0%)复发，术后5年也只有8例(7.9%)复发。相比之下直径>1 cm组(占本组随访病例的60.2%)，术后1年有18例(11.8%)复发，术后5年有44例(28.8%)复发(P<0.001)。大肿瘤组复发近70%发生在第一次TURBT后4年内，随后复发率逐渐下降。而小肿瘤组超过一半的复发是在第一次TURBT 5年之后。以上数据表明，<3 cm的低危NMIBC群体是非均质的，其生物学行为差异显著，≤1 cm的肿瘤患者复发风险更低，复发时间也更晚，这些患者的复发可能是一种新的肿瘤产生，可被看作是“极低风险”的肿瘤，>1 cm的肿瘤患者年龄更大，复发风险更高，且大部分复发发生在第一次TURBT术后第1年内。对于低危膀胱肿瘤的术后随访，大多数指南都推荐术后3、12、24、36、48和60个月行膀胱镜检查[12]，提出这些建议是建立在7个随机EORTC试验的基础上，他们的随访中位时间为3.9年，随访时间尚短，而忽略了这种“低危”患者复发发生时间晚的特点。临床对于低危患者长期随访的报道并不多，Gofrit等[13]对211例低危肿瘤中位随访超过10年，认为≤1 cm肿瘤患者年龄更低，复发风险更低，复发发生的时间也更晚。

本组312例低危NMIBC患者中，尽管有一小部分病人失访，但失访率不高，这主要与首次确诊肿瘤术后对患者强调膀胱肿瘤的复发特性有关。依据我们对254例低危膀胱肿瘤中位长达9.5年的随访资料分析，低危膀胱肿瘤的进展风险、复发风险都很低，但随着时间的延长仍然有复发的可能，膀胱肿瘤具有多中心性，肿瘤复发的不一定出现在首次手术的部位，既然有了首次患病的存在，一定不能麻痹大意，复查时必须对膀胱内每个部位进行仔细的膀胱镜检查，是每个患者及医师需要慎重对待的。目前对于低危NMIBC的术后随访方案大多数指南都推荐术后3、12、24、36、48和60个月行膀胱镜检查。这没有考虑到低危NMIBC复发风险、复发时间不均匀分布的特征，≤1 cm的低危患者术后复发风险更低、复发发生时间更晚(复发中位时间为5.6年)，膀胱镜检查为有创性检查，病人具有一定的痛苦，并可导致医源性损伤、感染等，很多人往往不能坚持完成随访，导致延误了肿瘤复发后的早期诊断，直接影响疾病预后，且膀胱癌多发病于50岁以上人群，患者常合并有高血压、冠心病、前列腺增生等疾病，选择膀胱镜检查时应慎重考虑[14]。鉴于“低复发”群体肿瘤复发的风险更低、复发发生的时间更晚，对于不能接受规律膀胱镜检查或存在高血压等疾病行膀胱镜检查风险较大的患者，可以适当减少膀胱镜复查频率，而对于直径≤1 cm的低危组患者我们也强调术后3个月的首次膀胱镜仍是必须要做的，主要是因为可以避免TURBT后早期的种植性病变，另外有些肿瘤在手术时可能因尚未形成或过小而容易被遗漏，经过3个月的生长，可以肉眼可见而被早期切除。根据肿瘤大小进行膀胱镜检查频度的差异化随访，这样可使低危患者中的“低复发”群体术后有创复查的频率尽可能少，依从性的高低直接影响低危NMIBC的治疗效果及转归，这样既提高了患者随访复查的依从性，又不至于使得肿瘤生长过大，而延误临床诊治。