肝豆汤治疗湿热内蕴型肝豆状核变性吞咽功能障碍的临床研究

陶 庄，汪美霞，孙林娟

肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)又称Wilson病(Wilson′s disease，WD)，是常染色体隐性遗传铜代谢障碍疾病，以肝脏损伤、椎体外系统症状及角膜色素环(kayser-fleischer ring，K-F环)为主要临床表现[1]。对于肝豆状核变性病人，吞咽功能障碍症状危害性较大，轻者影响病人日常生活和工作能力，致病人易出现心理障碍，严重者可导致营养不良、脱水、吸入性肺炎的发生，甚至者可因窒息而危及病人生命[2]，影响肝豆状核变性病人的诊疗过程、临床预后。肝豆汤是安徽省中医院长期临床实践总结后所创建的有效处方，由生大黄、半枝莲、黄芩、黄连、穿心莲、萆薢6味中药组成，具有良好的临床效果。本研究观察肝豆汤对湿热内蕴型肝豆状核变性吞咽功能障碍的临床疗效，进一步评价肝豆汤治疗肝豆状核变性的临床应用前景。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年12月—2019年7月安徽中医药大学第一附属医院脑病中心的住院病人80例，随机分为观察组和对照组。观察组40例，男20例，女20例；年龄(24.63±8.91)岁；病程(6.70±4.50)年。对照组40例，男15例，女25例；年龄(26.25±9.27)岁；病程(6.78±4.68)年。两组性别、年龄、病程等基础资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有病人均签署知情同意书。

1.2 诊断标准 参照《神经病学》(第6版)肝豆状核变性诊断标准、假性球麻痹的诊断标准，湿热内蕴型中医辨证标准参照国家中医药管理局《中医病症诊断与疗效评定标准(试行)》《肝豆状核变性诊疗方案》制定。

1.3 纳入标准 符合上述诊断标准；年龄18～60岁，意识清楚，能配合完成研究。

1.4 排除标准 真性球麻痹者；合并严重精神障碍、肝性脑病、造血系统疾病者；妊娠期及哺乳期妇女；不能配合完成该项研究者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 吞咽训练：包括基础训练、进食训练及进食方法训练，每日1次；静脉输注二巯丙磺酸钠常规排铜治疗，按照20 mg/(kg·d)的用量标准制定排铜方案，每日1次，连续治疗6 d为1个疗程，共治疗4个疗程。

1.5.2 观察组 在对照组基础上口服肝豆汤，组方：生大黄(后下)6 g，黄芩10 g，黄连6 g，绵萆薢15 g，穿心莲15 g，半枝莲15 g。每日1剂，分2次服。

1.6 观察指标

1.6.1 吞咽评价量表[3]评分 分别于治疗前、治疗2个疗程末及4个疗程末各评价1次，将吞咽功能障碍分为7个等级，7分为正常，6分为轻度异常，5分为口腔问题；4分为机会误咽；3分为水误咽；2分为食物误咽；1分为唾液误咽。

1.6.2 中医证候量表[4]评分 分别于治疗前、治疗2个疗程末及4个疗程末各评价1次。主症为吞咽功能障碍，根据吞咽评价量表评级分为4个层次，重度：1级，6分；中度：2～3级，4分；轻度：4～6级，2分；正常：7级，0分。次症包括面色晦暗、自觉口苦或口臭难闻、不欲饮食、腹胀腹满、小便短赤、大便秘结，根据症状发生程度：持续存在、经常存在、偶有发生、正常相应计3分、2分、1分、0分。

1.6.3 24 h尿铜检测 治疗前、治疗2个疗程末及4个疗程末行24 h尿铜检测，疗程结束后首日07：00时排空尿液，留取首日07：00至次日07：00时的所有排出尿液，记录尿液总量，取其中5 mL样本进行检测[5]。

1.7 疗效评价标准 显效：能够基本完成吞咽运动，呛咳偶尔在纳食、喝水时出现，语言清晰，相关神经系统体格检查正常；好转：吞咽运动较治疗前有些许好转，仍有吞咽困难，每日摄食量能够基本满足身体需要，可影响言语表达、声音嘶哑，相关神经系统体格检查正常或部分异常；无效：经过治疗，吞咽功能障碍未见好转，仍需鼻饲饮食，言语含糊、构音困难程度无改善；恶化：吞咽功能障碍症状较治疗前加重，依靠鼻饲饮食，言语含糊、构音困难程度加重明显。分别于治疗2个疗程末、治疗4个疗程末评价临床疗效。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较(见表1、表2)

表1 两组治疗2个疗程末临床疗效比较

表2 两组治疗4个疗程末临床疗效比较

2.2 两组中医证候积分比较(见表3)

表3 两组中医证候积分比较(±s) 单位：分

2.3 两组吞咽评价量表评分比较(见表4)

表4 两组吞咽评价量表评分比较(±s) 单位：分

2.4 两组24 h尿铜比较(见表5)

表5 两组24 h尿铜比较(±s) 单位：μg

3 讨 论

肝豆状核变性属于中医学“颤证”“肝风”“痉病”等病症范畴，铜浊毒邪贯穿于肝豆状核变性发病过程的始终，“本虚标实”是其疾病特点，先天禀赋的肝肾不足是为本虚，铜浊毒邪沉积并阻滞脏腑、经络、形体、官窍，日久化湿、化火、成痰、成瘀，皆为标实[6]；肝豆状核变性病人吞咽功能障碍症状属“标实”之候，其发病机制：肝肾阴亏，虚风上扰，或痰瘀互结，瘀阻脉络，致使清窍失养或受扰所致。该病常呈缓慢性进展，病情长，呈阶段性缓解或加重，久病体虚，脏器功能减退，耗气伤阴，则肢体筋脉、官窍失于濡养，吞咽功能障碍症状则愈加难以缓解[7]。

肝豆汤以生大黄、半枝莲、黄芩、黄连、穿心莲、绵萆薢6味中药为组方，生大黄、黄芩、黄连清泻湿热，半枝莲、穿心莲、绵萆薢清热解毒，共奏疏肝利胆、清热利湿、解毒化浊之功。分子转运通路研究显示，肝豆汤通过使TX小鼠肝细胞ATP7b蛋白逐步重新定位于反面高尔基体管网状结构发挥调控铜代谢过程的积极作用，肝豆汤的神经元结构保护、功能修复作用与调控LKB1-AMPK信号通路有关[8-11]；临床研究结果显示肝豆汤可有效增加24 h尿铜含量，改善肝豆状核变性病人神经精神系统症状、体征[6，12]。

心理疗法、饮食干预疗法、吞咽训练、针灸疗法是目前肝豆状核变性的主要治疗方法，能够使病人吞咽功能障碍症状得到一定程度缓解[13]。本研究结果显示，治疗2个疗程末观察组中医证候量表评分、吞咽评价量表评分较治疗前均改善，与对照组相比，治疗4个疗程末观察组中医证候量表评分、吞咽评价量表评分、24 h尿铜含量改善明显。提示肝豆汤能改善湿热内蕴型肝豆状核变性吞咽功能障碍症状，可作为肝豆状核变性吞咽功能障碍的临床治疗方案。