丹参注射液联合黄芪注射液治疗冠心病心绞痛疗效及安全性的系统评价

马 腾，朱明军，王永霞，李 彬，于 瑞，乔利杰，卫靖靖

随着生活水平提高导致的饮食习惯改变和人口老龄化日益严重，目前冠心病已成为全球人类首要死因[1]，在我国，冠心病居心脏病发病率之首，且死亡率高。冠心病的病理基础是冠状动脉粥样硬化，从而引起冠状动脉管腔的狭窄、闭塞导致心脏供血、供氧不足甚至坏死，临床表现为短暂发作的缺血性胸痛或不适。高血压、高血脂、糖尿病、肥胖等为冠心病的高危因素[2]。目前西医对于冠心病的治疗已日趋完善，经皮冠状动脉介入术(PCI)已成为其根本解决方法[3]，但其存在手术风险、冠状动脉再狭窄、血栓形成等不良事件，从而影响病人预后[4]。

中医典籍中冠心病最早见于《内经》，属“胸痹”“真心痛”范畴，目前认为胸痹之病，本虚标实，宗气亏虚为本，气滞、血瘀、寒凝、痰痹阻于血脉为标。目前有研究显示，丹参注射液具有活血化瘀的功效，可以有效增加冠状动脉血流量，改善心肌缺血和抗炎[5-7]。黄芪注射液具有益气通脉的功效，用于冠心病心气亏虚、血脉瘀阻具有确切疗效[8]，有研究表明黄芪能改善冠状动脉缺血，还能进一步抑制心肌细胞的死亡[9]，改善心肌梗死病人左室功能和心室重构[10]。

目前，临床单用丹参注射液通过活血化瘀的功效治疗冠心病心绞痛效果欠佳，气行则血行，及时补气以活血也十分重要[11]，黄芪注射液联合丹参注射液治疗冠心病心绞痛，在临床取得明显疗效，但其治疗冠心病心绞痛的安全性及有效性目前缺乏严格而全面的系统评价。本研究通过对黄芪注射液联合丹参注射液治疗冠心病心绞痛的随机对照试验(RCT)进行Meta分析，对其疗效、安全性进行综合评价，从而为临床合理用药提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 黄芪注射液联合丹参注射液治疗冠心病心绞痛的RCT。

1.1.2 研究对象 经临床确诊为冠心病心绞痛的病人，且符合国内或国际冠心病心绞痛诊断标准，无其他严重器官疾病。

1.1.3 干预措施 RCT分为对照组和试验组。对照组采用丹参注射液或常规治疗或丹参注射液+常规治疗，试验组采用黄芪注射液联合丹参注射液或+常规治疗。

1.1.4 结局指标 主要观察指标为心绞痛临床症状改善率、心电图改善率；次要指标为心绞痛发作频率、心绞痛发作时间、血液流变学(包括全血黏度高切、全血黏度低切、红细胞比容、纤维蛋白原、血液黏度)；安全性指标为不良反应发生率。

1.2 排除标准 非临床RCT类文献；动物实验类文献；数据不全或有误的文献；综述类、会议报道类、病例报道类文献；重复发表的文献。

1.3 文献检索策略 计算机检索自建库至2020年2月中国知网(CNKI)、万方(WanFang)、维普(VIP)、EMbase、PubMed、Cochrane Library数据库中以中文、英文公开发表的黄芪注射液联合丹参注射液治疗冠心病心绞痛的RCT，并辅以文献追溯、手工补充检索等。依据PICOS策略，检索关键词为“丹参注射液”“黄芪注射液”“冠心病心绞痛”“Danshen injection”“Huangqi injection”“angina pectoris of coronary heart disease”，所有检索均采用主题词与自由词相结合的方式。

1.4 文献筛选、资料提取 根据纳入与排除标准，由两名研究者分别对文献进行筛选，首先阅读题目、摘要，对符合要求的文献进一步阅读全文，并对最终纳入的文献进行交叉核对，有异议的文献由第3名研究者协助裁定或讨论决定。由两名研究者分别对纳入文献进行信息提取，提取信息主要包括文题、作者姓名、发表年份、样本量、试验组例数、对照组例数、干预措施、干预时间、结局指标、不良反应等。

1.5 文献质量评价 参照Cochrane评价手册5.1.0中对RCT的偏倚风险评估方法，对纳入的文献进行严格的质量评价，评价条目包括：随机序列的产生、干预过程中盲法的实施、结果测量过程中盲法的实施、随机化隐藏是否恰当、失访情况、是否有选择性报告、其他偏倚。

1.6 统计学处理 采用Review Manager 5.3软件对数据进行Meta分析。计数资料采用比值比(OR)及95%置信区间(95%CI)表示，计量资料采用加权均方差(WMD)及95%CI表示。采用I2与Q统计量评判各研究之间的异质性，对于P>0.1，I2≤50%，表明各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型；若P≤0.1，I2>50%，表明各研究间有统计学异质性，采用随机效应模型。对于异质性过大、无法合并的指标，仅进行描述性分析；对于纳入文献超过10篇的指标，采用漏斗图分析发表性偏倚的情况。

2 结 果

2.1 文献检索结果及纳入文献基本特征 检索共获得文献233篇，其中中文文献233篇，英文文献0篇。剔除重复文献后，阅读题目和摘要进行初筛，得到可能符合标准的文献39篇；进一步阅读全文后，最终纳入符合标准文献14篇[11-24]。文献筛选流程见图1。共纳入14篇RCT文献，均为中文文献，涉及冠心病心绞痛病人962例，其中试验组481例，对照组481例，纳入文献基本特征详见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献基本特征

2.2 偏倚风险评估 纳入14篇文献均为RCT，1篇文献采用抛硬币法，1篇采用就诊号随机分配，其余均提及随机但未详细描述；纳入文献均未提及分配隐藏、双盲、研究结局盲法、结局数据的完整性，故存在实施偏倚的可能；5篇文献未完全报告或未事先声明全部结局指标。具体偏倚风险评估见图2、图3。

图2 偏倚风险图

图3 偏倚风险总结图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床疗效 共13篇文献[11-17，19-24]报道了临床疗效，共纳入病人902例，试验组451例，对照组451例。将研究中显效和有效合并为有效。由于13项研究干预措施不同，故对其进行亚组分析，各亚组无明显异质性(P>0.1，I2=0%)，采用固定效应模型，结果显示丹参注射液联合黄芪注射液治疗冠心病心绞痛的临床疗效优于丹参注射液，差异有统计学意义[OR=3.65，95%CI(2.29，5.83)，P<0.000 01]；丹参注射液联合黄芪注射液+常规治疗的临床疗效优于常规治疗，差异有统计学意义[OR=8.64，95%CI(2.27，32.86)，P=0.002]；丹参注射液联合黄芪注射液+常规治疗的临床疗效优于丹参注射液+常规治疗，但差异无统计学意义[OR=2.25，95%CI(0.51，9.99)，P=0.29]。详见图4。

2.3.2 心电图改善疗效 共3篇文献[12-13，23]报道了心电图改善疗效，共纳入病人178例，其中试验组89例，对照组89例。各研究间无明显异质性(P=0.50，I2=0%)，采用固定效应模型。结果显示：试验组心电图改善疗效优于对照组，差异有统计学意义[OR=2.23，95%CI(1.21，4.12)，P=0.01]。详见图5。

2.3.3 心绞痛发作频率 共6篇文献[11，14-15，17，19，21]报道了心绞痛发作频率，共纳入病例484例，其中试验组242例，对照组242例。异质性检验结果显示，各研究间有统计学异质性(P<0.000 01，I2=100%)，采用随机效应模型。结果显示，在改善心绞痛发作频率方面，试验组优于对照组，差异有统计学意义[MD=-3.76，95%CI(-5.98，-1.53)，P=0.000 9]。详见图6。

2.3.4 心绞痛发作时间 共6篇文献[11，14-15，17，19，21]报道了心绞痛发作时间，共纳入病例484例，其中试验组242例，对照组242例。异质性检验结果显示，各研究间无统计学异质性(P=0.23，I2=27%)，采用固定效应模型。结果显示，在改善心绞痛发作时间方面，试验组优于对照组，差异有统计学意义[MD=-3.99，95%CI(-4.11，-3.87)，P<0.000 01]。详见图7。

图4 试验组与对照组临床疗效比较的Meta分析

图5 试验组与对照组心电图改善疗效比较的Meta分析

图6 试验组与对照组心绞痛发作频率比较的Meta分析

图7 试验组与对照组心绞痛发作时间比较的Meta分析

2.3.5 血液流变学 共3项研究[12，18，23]报道了血液流变学，其中全血黏度高切、全血黏度低切3篇研究均有报道，2篇报道了红细胞比容、纤维蛋白原、血液黏度。由于红细胞比容、纤维蛋白原2篇文献数值差异过大，不能合并分析(考虑计量单位不同导致)，故仅采用描述分析，根据原有文献结果显示，5个结局指标中，试验组均优于对照组，差异有统计学意义。详见图8。

图8 试验组与对照组血液流变学比较的Meta分析

2.3.6 不良反应 共6项研究[11，15，17，21-23]报道了不良反应发生情况，共纳入病例440例，其中试验组220例，对照组220例。各研究间无明显异质性(P=0.88，I2=0%)，故采用固定效应模型。结果显示，试验组和对照组不良反应发生率比较差异无统计学意义[OR=1.37，95%CI(0.45，4.13)，P=0.58]。详见图9。

图9 试验组与对照组不良反应发生率比较的Meta分析

2.3.7 发表偏倚分析 对临床疗效进行漏斗图分析，结果大致呈对称分布，可知纳入研究发表偏倚不明显。详见图10。

图10 临床疗效漏斗图

3 讨 论

冠心病心绞痛是一种临床常见的心脏病，在中医方面，冠心病心绞痛属“胸痹”“真心痛”范畴，乃本虚标实之症，本虚为宗气亏虚，标实为气滞、血瘀、寒凝、痰阻。对于胸痹的治疗，应立足于本虚与标实的关系，着眼于理气与活血化瘀、祛痰并重，并针对心与肝的关系，善于从肝论治[25]。丹参性苦微寒，入心、心包、肝经，《本草纲目》言其能“活血，通心包络”，《别录》言丹参“养血，去心腹痼疾结气”，现代药理研究证实其能扩血管、降血脂，且对缺血和梗死的心肌有保护作用，丹参注射液为丹参的提取物，具有活血祛瘀的功效。黄芪性甘、微温，入脾、肺经，善于补气升阳，黄芪注射液具有升阳补气的功效。胸痹的特点是本虚标实，气虚为内因，气滞、血瘀、寒凝、痰阻是在本虚的基础上产生的病理产物。故通阳豁痰与活血化瘀并行，且以理气为先[26-27]。古人云：“治痰先治气，气顺则痰消”“气为血之帅，血为气之母，气行则血行”，故通过丹参注射液活血化瘀的功效联用黄芪注射液的升阳补气功效，从而达到标本兼治的效果。

本研究通过Meta分析系统评价了丹参注射液联合黄芪注射液治疗冠心病心绞痛的临床疗效。Meta分析结果显示，试验组在临床疗效、心电图改善疗效、心绞痛发作频率、心绞痛发作时间、血液流变学方面均优于对照组，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义。

综上所述，相较于单用丹参注射液或常规治疗，丹参注射液联合黄芪注射液治疗冠心病心绞痛的疗效更佳。本研究不足之处：①纳入的研究存在方法学缺陷，14篇研究仅有2篇描述了随机序列产生的方法，并且均未提及分配隐藏与盲法的实施；②纳入的研究样本量小、结局指标存在差异，导致本研究的统计学论证强度降低；③纳入的研究对照组所使用的药物种类、药物剂量、用药时间均有差异，影响结果的准确性；④纳入的文献均为中文文献，可能造成发表偏倚。由于目前发表的研究质量普遍较低，对结论的可信程度产生了影响。希望今后开展更多设计严格的大样本RCT，从而为临床提供高质量的循证医学证据。