丁苯酞软胶囊联合氯吡格雷治疗老年短暂性脑缺血发作的疗效

郭静 杨金锁 陈静非 张小静 李文娟

(宝鸡市高新人民医院神经内科，陕西 宝鸡 721000)

短暂性脑缺血发作(TIA)通常是由颅内血管病变导致的一种局灶性、反复性、短暂性、可逆性脑局部功能丧失疾病，同时也是发生脑梗死的高危预警提示〔1〕。TIA是老年人高发的血管疾病，且其发作期较短，一般0.5 h可恢复，当患者TIA发作2 h还未恢复将会造成脑神经不可修复性损伤，引起TIA发作因素较复杂，其发病机制尚未明确〔2〕。氯吡格雷是临床上用于治疗TIA的常规药物，临床疗效也较好，但仍有部分患者氯吡格雷治疗后发生脑梗死〔3〕。丁苯酚软胶囊(恩必普)是一种具有较强抗脑缺血作用的新型治疗TIA药物〔4〕。本研究探讨恩必普联合氯吡格雷治疗TIA短期疗效及对其血清基质金属蛋白酶(MMP)-9、血管紧张素(Ang)-Ⅱ、脂蛋白相关磷脂酶(Lp-PL)A2活性和脑神经功能损伤的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年2月至2019年3月陕西省宝鸡高新人民医院116例老年TIA患者作为研究对象，纳入标准：①符合TIA相关诊断标准〔5〕，且经电子计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)确诊；②年龄60～80岁；③患者签署知情同意书，自愿参与本研究。排除标准：①患有脑出血病史者；②近期必须做脑部手术者；③对本研究所用药物过敏者；④认知功能障碍者；⑤严重肝肾功能代谢障碍疾病者。通过随机数字表法将患者分为治疗组和对照组。治疗组58例，男30例，女28例；年龄61～78〔平均(71.35±3.74)〕岁；发病时间0.5～7.0〔平均(2.15±0.26)〕d；并发高脂血症25例，高血压31例。对照组58例，男32例，女26例；年龄60～80〔平均(70.73±3.28)〕岁；发病时间1～7〔平均(2.17±0.21)〕d；并发高脂血症27例，高血压33例。两组性别、年龄、发病时间及并发症等基线资料差异无统计学意义，具有可比性(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准同意。

1.2治疗方法 两组入院后均给予针对性的控制血压、抗感染、调整血糖等基础治疗。对照组：在基础治疗上给予硫酸氢氯吡格雷片(生产厂家：乐普药业股份有限公司，规格：75 mg/片，国药准字H20123116)口服，2片/次，1次/d，2 w一个疗程，治疗2个疗程。治疗组：在对照组基础上服用恩必普(丁苯酞软胶囊，生产厂家：石药集团恩必普药业有限公司，规格：100 mg/粒，国药准字H20050299)，2粒/次，4次/d，2 w一个疗程，治疗2个疗程。

1.3疗效判定标准 临床疗效标准分为三级〔6〕：①基本痊愈：患者病情在治疗后3 d内得到控制，2 w内无发作，有关指标恢复正常；②有效：患者病情在治疗后2 w内得到控制，TIA发作持续时间减少50%，发作频率降低50%；③无效：患者病情在治疗后2 w未得到控制，或治疗后发展为脑梗死。总有效率=(基本痊愈+有效)/总例数×100%。

1.4观察指标

1.4.1血液流变学指标 采用全自动血凝分析仪(型号：CA-510，日本Sysmex公司)检测全血黏度、纤维蛋白原(FIB)、血细胞比容(HCT)。

1.4.2检测血清MMP-9、Ang-Ⅱ、Lp-PLA2 采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测MMP-9、Ang-Ⅱ、Lp-PLA2水平，MMP-9、Ang-Ⅱ试剂盒购自北京晶美，Lp-PLA2试剂盒由南京建成生物工程研究所提供，操作方法严格按照试剂盒说明执行。

1.4.3神经功能缺损程度评分 采用美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)〔7〕对两组治疗前后神经损伤程度评分，NIHSS包括15个项目，总分0～42分，0～15分轻度缺损，16～42分中重度缺损。

1.4.4日常生活活动能力评分 采用日常生活能力量表(ADL)〔8〕对日常生活活动能力进行评分，ADL总分100分，良：>60分，中度功能障碍：41～60分，重度功能障碍：21～40分，生活无法自理者：≤20分。

1.4.5不良反应 及时记录两组治疗期间不良反应发生情况，如：恶心、呕吐、齿龈出血、转氨酶升高等。

1.5统计学分析 采用SPSS18.0软件进行t及χ2检验。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较 治疗组治疗后总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组临床疗效比较〔n(%),n=58〕

2.2两组血液流变学指标水平比较 治疗前，两组全血黏度、FIB、HCT比较差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，两组全血黏度、FIB、HCT水平均明显低于治疗前，且治疗组均明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3两组血清MMP-9、Ang-Ⅱ、Lp-PLA2水平比较 治疗前，两组血清MMP-9、Ang-Ⅱ、Lp-PLA2水平比较差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，两组血清MMP-9、Ang-Ⅱ、Lp-PLA2水平均明显低于治疗前，且治疗组均明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表2 两组血液流变学指标水平比较

表3 两组血清MMP-9、Ang-Ⅱ、Lp-PLA2水平比较

2.4两组治疗前后NIHSS评分比较 两组治疗前NIHSS评分差异无统计学意义(P>0.05)；两组NIHSS评分比较治疗前>治疗24 h>治疗2 w>治疗4 w，治疗组NIHSS评分均明显低于同期对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组NIHSS评分比较分)

2.5两组治疗前后ADL评分比较 两组治疗前ADL评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组ADL评分：治疗前<治疗24 h<治疗2 w<治疗4 w，且治疗组ADL评分均明显高于同期对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组ADL评分比较分)

2.6两组不良反应发生率比较 治疗期间治疗组出现恶心1例，转氨酶轻度升高2例，不良反应发生率5.17%；对照组出现呕吐1例，齿龈出血1例，不良反应发生率为3.45%，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.209，P=0.648)。

3 讨 论

TIA是一种多因素相互影响引起的高复发频率综合征，脑动脉粥样硬化狭窄被认为是其主要致病原因，临床表现主要有暂时性语言障碍、运动协调功能障碍、头晕、视力模糊等〔9〕。TIA一般在发作2 h内可恢复，但其发作后继发脑梗死的发生率较高，且治愈率低，致残率、致死率高〔10〕。TIA常与糖尿病、心脑血管系统疾病并发，其中较常见于高血压、高脂血症人群。有研究表明，TIA发作的主要原因是脑血液流变学改变、痉挛及脑微循环系统栓塞造成〔11〕。目前临床上治疗TIA方法主要是手术治疗和药物治疗两种，但手术治疗的效果争议较大，临床应用率低，药物治疗是最常用治疗TIA方法。

氯吡格雷是临床上最常用抗血小板药物。氯吡格雷是一种腺苷二磷酸(ADP)受体拮抗剂，主要是在ADP与血小板及蛋白复合物结合过程中进行选择性抑制，抑制血小板活化，减少其黏附聚集〔12〕。但氯吡格雷的给药途径较单一，且起效慢。有研究表明两者联合用药临床疗效优于阿司匹林与氯吡格雷单个用药〔13〕。恩必普主要成分为丁苯酞，提取自芹菜籽中，其活性成分为丁基苯酞，临床上常用于治疗神经内科疾病，能阻断缺血性脑损伤的多个病理环节。丁苯酞能够阻断血小板聚集及血栓素的形成，改善血液流变学，增加毛细血管通透性，提高生长因子水平，促进血管再生，避免脑痉挛发生，改善脑微循环的作用〔14〕。丁苯酞还具有保护线粒体作用，改善线粒体抗氧化功能，促进腺苷三磷酸(ATP)释放，改善脑能量供给及代谢〔15〕。

从以上两种药物不同的作用机制中可以看出这两种药物联用治疗TIA是合理有效的方法。本研究结果表明两种药物联用治疗TIA近期疗效显著，能有效降低血脂及血液流变学指标水平，起到改善脑微循环作用。MMP-9与Ang-Ⅱ也参与TIA发作过程，MMP-9是MMPs家族重要成员，能够降解细胞外基质，改变动脉斑块性质，促进栓子形成，增加TIA发生的风险性，Ang-Ⅱ具有较强的缩血管作用，能引起脑动脉收缩，造成脑供血不足引起TIA发作，而Lp-PLA2是TIA发作后脑卒中发生风险的有价值标志物〔16,17〕。本研究结果提示两种药物联用能有效预防脑栓塞、脑供血不足及脑卒中的发生，能有效改善患者脑神经损伤情况，提高日常活动能力，且不良反应少。