血清Cys-C、Hcy水平与老年退行性心脏瓣膜病患者瓣膜钙化的相关性

谭政 尚鸿娣 龚亚驰 毛凌云 杨玲美

(南通大学附属南通第三医院 南通市第三人民医院 1全科医学科，江苏 南通 226006；2手术室；3老年科)

老年退行性心脏瓣膜病是一种有年龄特性的老龄人群特有的疾病，这类心脏瓣膜病患者常伴瓣膜钙化，瓣膜钙化可导致心脏血流动力学发生改变，更甚者可以诱发其他严重合并疾病〔1〕。了解老年退行性心脏瓣膜病患者的瓣膜钙化程度及进展情况，对临床制定合理的治疗方案有积极的指导意义。因心脏瓣膜钙化过程以异位钙化为主，瓣膜中含有相关蛋白，其钙化过程近似于骨组织钙化，均是主动调节的过程，推测这一过程可能有蛋白相关的血清学指标参加〔2，3〕。血清胱抑素(Cys)-C是半胱氨酸蛋白酶抑制剂，若机体内该蛋白含量减少，将增加组织蛋白酶、基质金属蛋白酶等活性，增加细胞外基质的降解，导致血管壁的病理性重构，与诸多心血管疾病有明显关系〔4〕。同型半胱氨酸(Hcy)是体内含硫氨基酸，是甲硫氨酸在体内代谢的中间产物，已被证实与风湿性心脏瓣膜病的发生、发展有关〔5〕。目前，血清Cys-C、Hcy多被用于心血管病的诊断与病情进展评估，二者是否与老年退行性心脏瓣膜病患者的瓣膜钙化之间有相关性，现无明确答案，且未见相关报道。本研究主要对比不同瓣膜钙化程度老年心脏瓣膜钙化患者血清Cys-C、Hcy水平，旨在分析各血清指标水平与患者瓣膜钙化的相关性。

1 资料与方法

1.1研究对象 纳入2014年11月至2016年11月南通大学附属南通第三医院诊治的老年退行性心脏瓣膜病患者155例。其中男89例，女66例；年龄60～85岁，平均(70.24±4.21)岁；入院时吸烟67例，饮酒48例；合并高血压104例，合并糖尿病73例。纳入标准：①经超声心动图检查确诊为退行性心脏瓣膜病；②患者及其家属对本次研究的实施需知情，并签署知情同意书。排除标准：①因肺源性心脏病、先天性心脏病、风湿性心脏病、感染性心内膜炎、梅毒等导致的瓣膜病变者；②合并多器官功能障碍综合征者；③甲亢、贫血、甲旁亢、慢性肾功能不全等钙磷代谢紊乱疾病者；④既往有自身免疫性疾病史者；⑤既往有心脏瓣膜置换史者；⑥无法完成随访或配合程度不好或合并精神障碍/心理疾患等影响配合度者。剔除与失访：研究或随访期间主动退出研究者、随访观察期间出现严重合并疾病危及生命者、调查内容不完整或调查数据有明显错误且无法对有问题数据进行修改与更正者。

1.2分组 全部患者进行随访，随访时间为36个月。全部患者分别在入院时、随访结束时接受超声心动图检查，并根据随访结束时超声心动图检查的结果进行分组，仪器由美国GE公司提供，型号为GE vivid E9超声心动图检查仪。患者检查时取卧位或轻微左侧卧位，在这些体位下于患者胸骨旁大动脉短轴、左室长轴切面、心尖左室长轴、心尖四腔切面进行扫查，若主动脉瓣回声增强、瓣叶有僵硬情况，且瓣膜的厚度超过3 mm则诊断为主动脉瓣钙化，纳入主动脉瓣钙化组；若二尖瓣与左室后壁之间交界处或房室交界处壁间有斑块状的回声增强，且厚度超过3 mm，则诊断为二尖瓣钙化，将其纳入二尖瓣钙化组；若患者同时合并主动脉瓣钙化与二尖瓣钙化，纳入合并钙化组；若无钙化则纳为无钙化组。各组性别、吸烟、饮酒、合并高血压、合并糖尿病及血磷、血钙水平差异无统计学意义(P>0.05)，钙化组年龄显著高于无钙化组(P<0.05)，见表1。

表1 不同瓣膜钙化的老年退行性心脏瓣膜病患者入院时基线资料比较

1.3血清学指标检测 入院时，采集患者空腹外周肘静脉血3 ml，经3 000 r/min离心5 min，分离血清后保存待检，使用重庆中元生物技术有限公司提供的Cys-C试剂盒，雅培制药有限公司提供的Hcy试剂盒，采用免疫比浊法测定各血清样本Cys-C水平，采用吖啶酯直接化学发光法测定各血清样本Hcy水平，各血清指标检测操作均严格按照试剂盒说明书进行。

1.4统计学方法 应用SPSS20.0软件进行单因素方差分析、SNK-q检验、t检验、χ2检验及Logistic回归分析。

2 结 果

2.1各组血清Cys-C、Hcy水平比较 入院时、随访结束时，各钙化组较无钙化组血清Cys-C、Hcy水平高(P<0.05)；且合并钙化组显著高于其他两单纯钙化组(P<0.05)；两单纯钙化组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.2Logistic回归分析 将血清Cys-C、Hcy水平作为协变量，将老年退行性心脏瓣膜病患者瓣膜钙化作为因变量，二元Logistic回归检验结果显示，血清Cys-C、Hcy水平变化可能是老年退行性心脏瓣膜病患者瓣膜钙化的影响因素(OR>1，P<0.05)。见表3。

表2 各组血清Cys-C、Hcy水平比较

表3 血清Cys-C、Hcy水平对退行性心脏瓣膜病老年患者瓣膜钙化影响的线性回归结果

3 讨 论

钙化是退行性心脏瓣膜病的主要特点之一，心脏瓣膜钙化是一种常见的血管钙化类型，退行性心脏瓣膜病患者一旦合并心脏瓣膜钙化，将导致瓣膜功能异常，进而诱发全身炎症、心功能不全等，增加其他心血管疾病合并风险，加大治疗难度，对患者的预后有严重影响〔6，7〕。故早期预测老年退行性心脏瓣膜病患者瓣膜钙化风险意义重大。

实验室血清学标志物检查一直被用于各类疾病早期诊断、预后风险评估、疗效评估的主要手段〔8〕。血清Cys-C、Hcy已被证实与心血管疾病、微血管病变有关〔9，10〕。因心脏瓣膜钙化属于血管钙化疾病，故推测血清Cys-C、Hcy水平可能与心脏瓣膜钙化的发生、发展也有一定内在联系，然而这一猜测在目前尚未被明确，且相关研究也较少见。血清Cys-C属于分泌性蛋白质，相对分子量小，无典型组织学特性，在体内几乎全部的有核细胞可分泌并释放Cys-C，产生率相对恒定，因其在血清内的浓度不受性别、肌肉、肝功能、肿瘤、感染等因素影响，故也是目前实验检测所能得到的具有较强组织蛋白酶抑制功能的生物学因子之一，在炎症等因素的影响下，血清Cys-C可以缓解中性粒细胞迁移速度，并以各种形式参加炎症反应的调节，进一步诱导血管钙化与硬化的发生〔11，12〕。Roos-Hesselink等〔13〕研究显示，心脏瓣膜病患者血清Cys-C水平显著升高，且随着瓣膜病变程度加重而不断呈升高趋势。推测血清Cys-C水平异常升高可能参与了心脏瓣膜钙化的过程。本研究结果初步证实血清Cys-C水平与患者心脏瓣膜钙化的关系。进一步作线性回归分析结果提示，血清Cys-C水平与老年退行性心脏瓣膜病患者瓣膜钙化发生发展有关，可以在未来将其水平的动态监测作为预测患者瓣膜钙化风险的血清学标志物。分析血清Cys-C参加瓣膜钙化的机制如下：(1)对中性粒细胞吞噬与趋化的影响，参与炎症反应过程；(2)水平增加或减少血管壁胞外基质的降解，引起血管壁重构；(3)可导致钙磷代谢障碍，诱发钙化〔14〕。血清Hcy是一种含硫氨基酸，是能量代谢过程中关键的中间产物，若Hcy发生水平代谢异常将诱发高同型半胱氨酸血症，增加动脉粥样硬化、血栓等形成风险，现已被证实是诸多心血管类疾病的关键危险因子〔15〕。正常情况下，Hcy在血清内呈低表达，一旦其水平表达升高，将损害机体血管基质及内皮细胞，对动脉血管壁造成不利影响；此外，Hcy过表达还能加速凝血酶形成及血小板聚集，加速局部血栓形成，对血管内皮细胞与白细胞间的相互作用产生严重影响；同时，Hcy还能导致脂质大量沉积在细胞壁，影响脂质代谢，进一步诱发炎症反应，诱导各类心血管病变的发生〔16，17〕。研究证实，Hcy参与了心脏瓣膜病的发生与发展，认为Hcy加速氧自由基合成释放导致的血管内皮损伤参加了心脏瓣膜细胞重塑〔18〕。故推测血清Hcy水平过表达可能也参与了老年退行性心脏瓣膜病患者瓣膜钙化的发生与发展。本研究结果初步提示血清Hcy过表达可能参加了瓣膜钙化的发生发展，而在进一步行Logistic回归分析结果显示，血清Hcy过表达是瓣膜钙化的影响因素，考虑在未来也可将血清Hcy的动态监测作为老年退行性心脏瓣膜病患者瓣膜钙化的风险预测指标。综上，老年退行性心脏瓣膜病发病后血清Cys-C、Hcy水平的异常升高可能会增加瓣膜钙化风险，老年人群在退行性心脏瓣膜病确诊后可动态监测血清Cys-C、Hcy水平变化情况，以预测瓣膜钙化风险，及早做出干预，改善患者预后。