SULT2A1、IGF-IR 表达与子宫肌瘤发生发展的关系

梁文丽

（河南省濮阳市中医院，河南 濮阳 457000）

在妇科良性肿瘤中,子宫肌瘤的发病呈现出了明显的年轻化趋势，在年龄大于35 岁的育龄期女性群体中,子宫肌瘤的发病率可随着年龄的增加而显著上升[1,2]。长期的子宫肌瘤病情进展，能够导致患者重度贫血、继发性不孕或者膀胱直肠压迫症状的出现，影响到了子宫肌瘤患者的临床结局。在研究子宫肌瘤病情进展机理的过程中,越来越多的研究关注在分子生物学领域的改变对于子宫肌瘤的发生影响。细胞分子如硫酸基转移酶2A1（SULT2 A1）能够通过影响到雌激素受体的灵敏度，参与到游离活性雌激素的修饰过程,最终影响到雌激素诱导的平滑肌细胞的增殖,降低平滑肌细胞的增殖活性[3]；胰岛素样生长因子Ⅰ受体(IGF-ⅠR)是生长因子家族成员，其能够通过诱导新生血管的形成，加剧子宫平滑肌细胞的持续性增殖风险,最终促进子宫肌瘤的发生发展[4]。为了揭示SULT2A1、IGF-IR的表达与子宫肌瘤的病情关系,从而为临床上子宫肌瘤的发生发生提供参考,本次研究选取我院妇科手术治疗的100 例子宫肌瘤术后组织标本,探讨了SULT2A1、IGF-IR 蛋白的表达情况。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院妇科手术治疗的100 例子宫肌瘤术后组织标本(肌瘤组)、50 例正常子宫组织标本（对照组）,病例收集时间2016 年1 月-2018年1 月。

肌瘤组，年龄 43～58 岁，平均 48.6±4.6 岁，其中肌瘤单发55 例、肌瘤多发45 例；肌瘤最大径≥5cm61 例、肌瘤最大径＜5cm39 例。对照组,年龄 38～57 岁,平均 47.0±5.3 岁。两组患者的年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

诊断及入选标准：⑴子宫肌瘤患者的诊断标准参考中华医学会制定的标准[5]；⑵肌瘤组和对照组患者均在我院实施子宫相关手术,对照组为子宫脱垂患者；⑶本研究符合《赫尔透辛基宣言》相关医学伦理规定，对研究对象的各项资料保密。

研究对象的排除标准：⑴伴有子宫、卵巢及相关附件的恶性肿瘤；⑵具有内分泌治疗史、激素应用史；⑶凝血功能疾病。

1.2 免疫组化检测 石蜡切片采用二甲苯进行脱腊至水，5%的双氧水常温在孵育10min，采用磷酸盐缓冲液孵育5min，蒸馏水冲洗3 次，每次5min，5%的山羊血清抗体封闭10min，不冲洗，滴加一抗（购自 abcum 公司 批号：20119304 浓度：1：500），4℃冰箱孵育过夜，蒸馏水冲洗3 次，每次5min，滴加生物素标记好的二抗（购自北京康泰生物批号：20104856 浓度：1：1000）,37℃孵育 30min,蒸馏水冲洗3 次，每次5min，滴加第二代辣根酶标记的工作液体,37℃孵育10min,蒸馏水冲洗3 次，每次5min，显色之后采用酒精脱水、二甲苯透明、树胶封片,镜下观察。

免疫组化结果判定：SULT2A1 蛋白、IGF-IR蛋白的阳性着色表达于细胞质细胞浆，呈黄色、棕黄色、褐色表达,⑴根据着色强度：0 分为无色、1 分为淡黄色、2 分为棕黄色、3 分为褐色、黑色；⑵根据阳性细胞比例：阳性细胞数目所占比例≤10%为1 分、阳性细胞所占比例11%～50%为2 分、阳性细胞数51%～75%为3 分、阳性细胞数所占比例＞75%为4 分，两种积分相乘总分＜3 分为阴性、≧3 分为阳性。

1.3 统计学方 本研究收集的所有数据均在SPSS21.0 中进行统计分析，计量数据分别采用进行统计描述，采用t 检验进行数据分析；采用χ2检验进行统计分析；P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 肌瘤组和对照组标本组织中的SULT2A1、IGF-IR 免疫组化染色结果对比 肌瘤组标本中的SULT2A1 阳性表达率43.00%、IGF-IR 阳性表达率78.00%, 对照组标本中的SULT2A1 阳性表达率76.00%、IGF-IR 阳性表达率48.00%， 两组比较差异均具有统计学意义（P＜0.05）,见表 1。

表1 肌瘤组和对照组标本组织中的SULT2A1、IGF-IR 免疫组化染色结果对比[n（%）]

2.2 子宫肌瘤组织中的SULT2A1 表达与患者年龄、肌瘤大小、肌瘤数目的关系 在不同年龄、不同肌瘤大小的组织中的SULT2A1 阳性表达率差异无统计学意义（P＞0.05）,在单发子宫肌瘤组织中SUL T2A1 阳性表达率显著高于子宫肌瘤多发患者，差异具有统计学意义（P＜0.05）,见表 2。

2.3 子宫肌瘤组织中的IGF-IR 表达与患者年龄、肌瘤大小、肌瘤数目的关系 在不同年龄患者的肌瘤组织中的IGF-IR 阳性表达率差异无统计学意义（P＞0.05），在多发子宫肌瘤组织、肌瘤直径中≥5cm 的子宫肌瘤组织中IGF-IR 阳性表达率显著高于子宫肌瘤单发、肌瘤直径＜5cm 的患者，差异具有统计学意义（P＜0.05）,见表 3。

表2 子宫肌瘤组织中的SULT2A1 表达与患者年龄、肌瘤大小、肌瘤数目的关系

表3 子宫肌瘤组织中的IGF-IR 表达与患者年龄、肌瘤大小、肌瘤数目的关系

3 讨论

平滑肌细胞的持续性增殖及间质成分的纤维化，能够显著促进瘤体的形成，增加子宫肌瘤的发生风险。在体内游离雌激素水平上升或者雌激素受体上调的过程中,平滑肌细胞的增殖风险可持续上升,子宫肌瘤的病情进展速度可持续加快[6]。流行病学的随访观察发现,子宫肌瘤不仅能够显著影响到患者的近期生活和工作,同时还能够增加远期肌瘤恶性或者交界性病变的风险,促进不良临床结局的发生[7,8]。在研究子宫肌瘤发病机理的过程中，可以发现细胞调控因子的改变,能够在平滑肌细胞的增殖调控、凋亡抑制剂间质成分的增生等方面发挥作用。虽然已经有研究探讨了雌激素受体的改变对于子宫肌瘤的发生影响,但雌激素受体等指标与子宫肌瘤的临床病理特征并无明显的关系。本次研究通过对于子宫肌瘤病灶组织中SULT2A1、IGF-IR 的表达分析, 能够在部分揭示子宫肌瘤发生机理的同时,为临床上子宫肌瘤的预防、治疗和随访提供一定的参考。

SULT2A1 是乙酰硫酸化修饰因子,其能够通过脂类或者酚类化合物的硫酸化修饰,进而影响到体内蛋白因子的活性，改变蛋白因子的生理学效应。分子生物学领域的研究还认为，SULT2A1 还能够影响到雌激素受体的空间结构,导致雌激素受体空间构象的改变,最终影响到雌激素信号通路的激活程度[9]；IGF-IR 是生长因子家族成员，其对于下游生长因子的激活作用,能够显著促进平滑肌细胞的持续增殖。同时IGF-IR 对于间质成分的纤维化和成纤维细胞的激活作用,能够提高肌瘤的形成速度[10]。有部分研究探讨了IGF-IR 在子宫肌瘤瘤体中的表达情况，认为在子宫肌瘤患者中IGF-IR 的表达明显上升[11-13]，但对于 SULT2A1、IGF-IR 的表达与子宫肌瘤临床病理特征的关系分析不足。

本次研究发现,在子宫肌瘤病灶组织中，SULT 2A1 蛋白的表达阳性率明显下降，而IGF-IR 蛋白的表达阳性率明显上升,提示SULT2A1、IGF-IR 蛋白具有差异性表达的趋势，SULT2A1 的表达能够通过硫酸化修饰作用,降低体内生理活性的雌激素水平,最终降低雌激素诱导的子宫肌瘤的生长；IGF-IR 的表达浓度的上升，能够提高子宫肌瘤局部新生血管的形成速度, 提高平滑肌细胞的血流灌注量,进而影响到肌瘤的生长速度。韩永贵等[14]研究者也发现了SULT2A1 在子宫肌瘤患者中的异常表达情况,认为在多发性子宫肌瘤或者巨大型子宫肌瘤患者中，SULT2A1 的表达浓度均明显的下降，特别是在病程时间较长或者肌瘤生长较快的患者中,SULT2A1 蛋白的表达可明显下降。在探讨SULT2 A1、IGF-IR 的表达与子宫肌瘤临床病理特征的关系过程中, 可以发现年龄或者肌瘤大小对于SULT 2A1 并无明显的影响, 而在单发性子宫肌瘤患者中，SULT2A1 的表达阳性率可明显下降,提示了SU LT2A1 的表达与子宫肌瘤的临床病理特征具有一定的关系。这主要由于SULT2A1 的改变，能够影响到不同部位子宫肌层平滑肌细胞的增殖风险，进而影响到不同部位子宫肌瘤的发生,影响到了子宫肌瘤的数量； 而在多发子宫肌瘤组织、 肌瘤直径中≥5cm 的子宫肌瘤组织中IGF-IR 阳性表达率明显上升，提示了IGF-IR 的表达阳性率的上升能够显著影响到子宫肌瘤的临床病理特征,这主要由于IGF-IR 的表达改变，能够通过提高肌纤维的成熟能力，促进平滑肌细胞内转录信号通路的激活，最终提高了平滑肌细胞的增殖风险。

在子宫肌瘤患者病灶组织中，SULT2A1 蛋白的表达阳性率明显下降，而IGF-IR 蛋白的表达阳性率明显上升,而SULT2A1、IGF-IR 的表达与子宫肌瘤的临床病理特征具有一定的关联。