冠心病痰瘀互结证易患因素及其相关生物学指标特征述评

佟旭 王传池 周聪慧 蔡嫣然 胡镜清

摘要 本文对冠心病瘀互结证易患因素及其生物学指标进行述评，从易患因素、血液生化指标、影像学指标、组学研究等方面对目前較为广泛报道的指标进行归类，根据痰瘀互结证发生发展过程分析上述指标的变化规律，初步梳理其研究状况及不足，并探讨未来的研究思路和方向。认为冠心病痰瘀互结证存在各项生物学指标异常广泛加重的特征，因此探索多维指标联合辅助诊断痰瘀互结证的影响意义深远。虽然目前冠心病痰瘀互结证相关生物学指标研究已取得较多成果，但研究方法学上仍存在一定问题，需要进一步在诊断标准规范化，对照组设置合理性，证据质量和级别提升等方面进行方法学优化。

关键词 冠心病;痰瘀互结;易患因素;生物学指标;特征;规律

中图分类号：R256.22

文献标识码：A

doi：10.3969/[J].is.1673-7202.2021.21.005

痰瘀互结是贯穿冠心病发生发展始终的核心病机，其易患因素和背后的生物学基础一直是中医药现代化研究关注的重点。近20年来冠心病痰瘀互结证的基础研究已取得诸多成果，对相关生物学指标的认识也随着研究的深人而不断更新。曾经有部分学者认为血清脂蛋白异常是“痰”证的病理基础，而血液流变学异常、纤溶异常、微循环障碍是“瘀”的病理基础。新近研究中，胡镜清研究员提出痰瘀互结之“结”为热等无形之邪与有形之水血结于血脉，其病理基础与炎症过程密切相关。上述研究极大地丰富了中医学对冠心病痰瘀互结证的认识。现综合近20年文献，对冠心病痰瘀互结证易患因素及其生物学指标进行分类，并分析和总结其特征和变化规律，以期为冠心病痰瘀互结证诊断及临床治疗提供依据。

1冠心病痰瘀互结证易患因素及相关生物学指标

1.1易患因素

1.1.1性别关于冠心病痰瘀血互结证的易患因

素，在性别方面有较为一致的研究结果，郭婵2、陈阳等3、朱翠玲等“、闫文娟、于忠和王伟、侯宇尧”均发现痰瘀互结证与性别有关，男性较女性更容易发生痰瘀互结证。

1.1.2年龄诸多研究中，年岭与痰瘀互结证的研究结论尚不尽一致。侯宇尧”发现40～50岁的受试者痰瘀互结证高于其他年龄段，40岁以下女性未发现痰瘀互结证。徐杉发现在42～86岁人群中痰瘀互结证受试者平均年龄显著大于非痰非瘀证;而陆振钩则发现40～-79岁人群中，痰瘀互结证受试者平均年龄显著小于非痰非瘀证;张辰浩等发现年龄≤65岁受试者痰瘀互结证发生率是年龄》65岁者的5.16倍。因此，痰瘀互结证的易患年龄目前还没有明确的认识。

1.1.3体质量指数（Body Mass Index，BMI）在BMI与冠心病痰瘀互结证的相关性方面，也有较为致的研究结果，张为章等、洪永敦和杨海霞）、殷晓梅、李姜昊、苏琦、杨海霞均认为冠心病痰瘀互结证受试者BMI水平显著高于非痰瘀互结证。

1.1.4合并病在合并病方面，诸多研究发现同时患有高血压5，10-11，13，15，17高脂血症5，10-12，15-16]糖尿病及糖耐量异常1的受试者冠心病痰瘀互结证的发生率显著高于不伴有合并病者。此外，亦有研究认为吸烟者发生冠心病也更易出现痰瘀互结证。

1.2血液生化指标

1.2.1脂质代谢指标冠心病痰瘀互结证的相关生物学基础方面，血清脂蛋白的研究起步较早，研究数量最多，并且研究结论趋于一致。多数研究发现冠心病痰瘀互结证血清脂蛋白异常的特征为总胆固醇（Total Cholesterol，TC）32、三酰甘油（Triglyceride，TG）203、低密度脂蛋白胆固醇（LowDensitypproteinCholesterol，LDL-C）"11632428、载脂蛋白（a）Lipoprotein（a），lp（a）”水平显著升高，而高密度脂蛋白胆固醇（High Density Liptein Cholesterol，HDL-C）0.3则显著降低。

1.2.2凝血功能及血液流变学指标在凝血功能及血液流变学方面，张为章等发現痰瘀互结证国际标准化比值（International Normalized Ratio，INR）明显低于非痰瘀互结证组，而血小板计数（Platelet，PLT）明显高于非痰瘀互结证组;吴传忠等发现冠心病痰瘀互结证纤维蛋白原（Fibrinogen，FIB）明显较其他组高;李建梅发现痰瘀互结证FIB及D-二聚体显著升高，血液流变学方面红细胞变形指数（Erythrocyte Deformation Index，EDI）、血浆黏度值（Plasma Viscosity，PV）明显高于非痰非瘀证;何莉等发现痰瘀互结证活化部分凝血酶原时间（Acti-vated Partial Thromboplastin Time，APTT）、纤维蛋白原（Fibrinogen，Fg）与气阴两虚组存在显著差异。因此，反映血液高凝状态的凝血指标异常增高可能是冠心病痰瘀互结证的血液生化指标特征之一。

1.2.3炎症介质在炎症介质方面，超敏C反应蛋

白（HighSensitivityC-reactiveProtein，hs-CRP）和同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）是冠心病的独立危险因素，其与冠心病痰瘀互结证的相关性研究数量最多，诸多研究结果发现冠心病痰瘀互结证受试者CRP、Hey水平显著高于非痰瘀互结证1232此外，肿瘤坏死因子-a（TumorNecrosisFactor-a，TNF-A）11，31白细胞介素6（Interleukin66）"58、可溶性CD40配体（sCD40L）"，列、细胞间黏附因子-1（Intercellular Cell Adhesion Molecule1，ICAM-1）、基质金属蛋白酶9（Matrix Metalloprotein-9，MMP9）均被证实在冠心病痰瘀互结证中显著高于非痰瘀互结证。柏冬等2报道C-反应蛋白、同型半胱氨酸、细胞因子（TNF-、L6、L-18MMPS、MCP-1、M-CSF）、免疫细胞膜分子（CD4/CD4L、PS/PSL、ICAM1）和脂蛋白（ApoA-I、alAT）等13种炎症相关指标可能与冠心病痰瘀互结证密切相关。潘秋霞和胡镜清发现LL-2、IL-12、IL-13、MIP-1与冠心病急性冠脉综合征痰瘀互结证密切相关。

1.2.4胰岛素抵抗于顾然等发现痰浊证和血瘀证胰岛素抵抗较其他非痰非瘀证为重。毛威等发现心血瘀阻和痰浊壅塞2型的胰岛素敏感性指数（Insulin Sensitivity Index，ISI）较健康对照组和气阴两虚型降低。张继东等也指出冠心病中医各证型胰岛素抵抗程度不同，心血瘀阻型和痰阻心脉型较非痰非瘀证为重。刘艳等也发现冠心病痰瘀互结组患者的胰岛素抵抗指数（Homeostasislodel Assessment-insulin Resistance，HOMA-IR）k.高于非痰非瘀组。

1.2.5血清胆红素刘春花发现冠心病心绞痛受试者总胆红素（Total Bilirubin，TBIL）、间接胆红素Indirect Bilirubin，IBIL）与痰瘀积分正相关，即痰瘀程度越重，TBL及IBL的水平越高。石磊和彭吉新也发现在诊断确立时TBL及IBL与中医痰、瘀证的证候积分正相关。而张红霞等虽发现不同证型间血清胆红素水平有差异，但痰瘀互结证血清胆红素低于非痰瘀互结证，与前二者的研究结果存在差异，这提示血清胆红素水平的变化特征与冠心病痰瘀互结证的关系还需进一步明确。

1.3影像学指标

1.3.1冠脉病变影像学冠心病痰瘀互结证冠脉病变的相关生物学指标研究，主要包括冠脉狭窄程度、冠脉病变支数、冠脉斑块因素、冠脉Gensini分值等，并且研究结果趋于一致。冠心病痰瘀互结证冠脉病变特征为重度狭窄多见，6，02），多累及多支（三支）病变62367，非钙化性到及易损斑块数量多。柳惠彬发现冠心病痰瘀互结证的血管总钙化积分显著高于非痰瘀互结证，并且冠状动脉疾病报告与数据分析系统（Coronary Artery Disease Re-porting and Data System，CAD-RADS）分级整体高于痰非瘀證。

1.3.2（颈）动脉影像学韩轶、陶丽宇和杜文婷“将颈动脉粥样硬化程度与冠心病痰瘀互结证进行相关性研究，发现痰瘀互结证颈动脉超声内中膜厚度（mima-media' Thickness，IMT）及颈动脉狭窄程度积分明显高于非痰瘀互结证。张鹏和彭国平发现冠心病痰瘀互结证受试者肱动脉内皮依赖性舒张功能在冠心病痰瘀相兼证患者中受损最重。脉搏波传导速度（Pulse Wave Velocity，PWV）可反映大动脉弹性，其值越大，动脉的弹性越差，僵硬度越高，与非痰瘀互结型组比较，痰瘀互结型组左、右侧PWV更快，差异有统计学意义。

1.3.3心脏超声石锐等研究冠心病心力衰竭痰瘀互结证与心功能分级、N端脑钠肽前体（Nterminal Pro-brain Natriuretic Peptide，Nt-pro BNP）L脏超声指标的相关性，发现心功能Ⅲ级、Ⅲ级中痰瘀互结证明显多于阳虚水饮证;左房扩大、左室扩大左室舒张功能不全、左室射血分数小于40%者明显多于非痰瘀互结证，并且发现痰浊血瘀与NT-proBNP升高密切相关;郭婵리发现与非痰瘀互结证比较，痰瘀互结证与左室射血分数、左室舒张末期内径、右室内径、右房内径密切相关。

3.4心脏脚踝脉搏比崔松等探讨冠心病受试者心脏脚踝脉搏指数（Cardio Ankle Vascular Index，CAVI）、心脏右膝窝脉搏指数（RKCAVI）与痰瘀互结证的相关性，发现痰瘀证受试者CAVI、RKCAV值较非痰瘀证受试者亦明显升高。

1.4组学研究

1.4.1基因组学庞博等分析葡萄糖激酶调节蛋白（Glucokinase Regulatory Protein，CCKR）rs780094基因多态性与冠心病痰瘀互结证之间的关系，发现冠心病痰瘀互结证rs780094CC基因型的比例高于非痰瘀互结证组，认为r780094CC基因型与冠心病痰瘀互结证显著相关。古联等发现F10

基因（凝血因子X）rs3093261、rs563964基因多态性表达水平可能影响了冠心病痰瘀证的发生，F10基因遗传多态性可能影响冠心病痰瘀证的凝血功能。古联等发现核心蛋白聚糖基因（Decorin，DCN基因）rs7441多态性mRNA表达水平可能参与冠心病痰瘀证的发生，rs7441多态性可能影响冠心病痰瘀证受试者的凝血功能。莫鸿辉等认为载脂蛋白E（Apolipo Protein E，ApoE）基因可能是冠心病的独立预测因子之一，其血清水平升高与冠心病痰瘀证关系密切;周金英发现JAK2（Janus Kinase，Janus激酶2）基因rs1887429多态性可能影响女性冠心病受试者痰瘀证发生，JAK2基因rs2274472、rs1887429多态性可能影响冠心病痰瘀证受试者的血脂代谢过程，信号转导和转录因子3（Signal Transducerand Activator of Transcription3，STAT3）基因rs4796793可能影响冠心病痰瘀证受试者的凝血功能。王东升等研究冠心病痰瘀证与外周血单个核细胞c-mycmRNA表达的相关性，发现c-mycMRNA表达量痰瘀互结证明显多于非痰非瘀证，认为外周血单个核细胞c-mycMRNA表达异常是痰瘀互结的重要影响因素。

1.4.2代谢组学具星等分析冠心病心绞痛痰瘀互结证与非痰瘀互结证患者血清代谢组学差异，发现2组存在6-去氢睾酮葡糖苷酸、甘氨鹅脱氧胆酸等60个差异性血清小分子代谢物。Zhou等检测冠心病痰瘀互结证、气阴两虚证患者及健康人尿液中的差异代谢物，最终确定15个与痰瘀互结证密切相关的代谢产物。

1.4.3蛋白质组学姚笛等开展冠心病急性心肌梗死痰瘀证的血清蛋白质组学分析，发现冠心病痰瘀证和血瘀证血清蛋白质组学比较有35个差异蛋白峰，MZ8654.96、MZ2081.65、MZ18667.3和M/Z2242.14共4个差异蛋白峰组成的生物标志物可以将痰瘀组和血瘀组样本较好地分类。

1.4.4转录组学冠心病痰瘀互结证的转录组学研究多聚焦于mRNA的研究。李敏等对比冠心病心绞痛痰瘀互结证受试者与健康人mRNA表达谱，发现70个mRNA表达差异有统计学意义，其中15个mRNA表达上调、55个mRNA表达下调，并且经化痰活血治疗后，mRNA-107等5个mRNA表达上调、mRNA-1321的表达下调。朱惠征”研究发现冠心病气虚痰瘀证受试者与健康人比较，有72个mRNA差异表达，其中有39个存在显著性差异，并进一步确定mRNA-668与mRNA-320d或可作为气虚痰瘀证的潜在生物标志物。

1.4.5脂质组学朱黎霞等研究发现冠心病痰瘀互结证受试者与健康人的血浆脂质组学特征存在差异，发现并鉴定了C16 sphinganine、植物鞘氨醇等15个差异脂质代谢物;有研究发现冠心病痰瘀互结证受试者与健康人的尿液脂质组学特征也存在差异，发现并鉴定了尿液中3-Methoxybenzenepropanoicacid，C16 Sphinganine等13种差异脂质代谢物。

由于组学研究样本量少，价格相对昂贵，相同组学研究的重复性、验证性研究少有报道，可以认为冠心病痰瘀互结证与上述报道的基因、蛋白质、代谢产物等相关，但是否具有特异性尚需进一步研究。2冠心病痰瘀互结证发生发展过程中相关生物学指标变化规律若认为痰瘀互结证的发生发展经历“非痰非瘀”→“痰证”或“瘀证”→“痰瘀互结证”过程，诸多研究提示在这一过程中，上述生物学指标也呈现出规律性的变化趋势：1）炎症介质逐渐升高。柏冬等发现冠心病受试者血中大部分炎症介质水平随着非痰瘀证→痰证/瘀证→痰瘀互结证依次升高提示痰瘀互结证受试者较其他证型炎症程度增高。2）血液逐渐黏滞。袁肇凯等发现冠心病痰瘀互结证发生发展过程中，随着非痰非瘀证→痰凝心脉证→痰瘀互结证，血液流变学中全血高切、低切、血浆黏度、血小板黏附率均依次增加。3）胰岛素抵抗逐渐加重。空腹胰岛素（FastingInsulin，FINS）、ISI值随着非痰非瘀证→痰凝心脉证→痰瘀痹阻证递进趋势演变。4）冠脉病变程度逐渐加重。张鹏发现在冠脉病变方面，随着非痰非瘀证、痰浊证、血瘀证、痰瘀互结证，冠脉病变支数及积分分值也逐渐升高。5）相关基因表达逐渐增加。刘艳等”发现冠心病（胸痹）受试者在“非痰非瘀”→“痰凝心脈”痰瘀互结”的变化中过氧化物酶体增殖物激活受体γ（Peroxisome Proliferators-activated ReaceptorPPARY）mRNA表达逐渐增加。

3讨论

3.1冠心病痰瘀互结证存在各项生物学指标异常广泛加重的特征近年来冠心病中医临床流行病学调查及文献调研显示，痰瘀互结证的发生率逐年升高，已成为冠心病最常见的重要证型之一。从前述冠心病痰瘀互结证的相关生物学指标及其变化规律来看，从脂代谢、凝血功能、炎症介质等血液理化指标，到心脏超声、颈动脉超声及冠脉造影等影像学指标，再到基因、蛋白质等组学研究指标，痰瘀互结证的生物学指标异常往往较单一证型或非痰瘀互结证为重。并且，随着“非痰非瘀”→“痰证”或“瘀证”→“痰瘀互结证”过程，现有研究结果逐渐趋向于一个共同指向，即在冠心病痰瘀互结证逐渐发展和形成的过程中，相关生物学指标异常基本遵循随着痰瘀形成而逐渐加重的规律。这提示我们，冠心病痰瘀互结证存在多系统、多维度功能指标异常广泛加重的病理特征，其严重程度与其他证型存在显著性差异。也许可以认为痰瘀互结证不仅是现代冠心病的重要证型，同时也是病变程度相对严重的疾病类型。

3.2多维指标联合辅助痰瘀互结证诊断意义深远冠心病痰瘀互结证的相关生物学指标繁多而复杂，存在多系统、多维度功能指标异常广泛加重的病理特征。前述大量研究旨在探讨冠心病痰瘀互结证与血液生化指标、影像学指标以及组学等某一指标或某一方面的相关性，但研究结论不尽一致，提示单指标与痰瘀互结证的相关性研究不足以阐明痰瘀互结证实质，难以出现诊断冠心病痰瘀互结证的“金指标”，亟须考虑多维指标群组与痰瘀互结证的相关性。

从复杂性科学的视角，冠心病痰瘀互结证的生物学指标是包含血液生化、影像学、基因及其多态性以及基因、蛋白组学的多维度、多关联的复杂网络结构。痰瘀互结证是由网络中多维度的宏观、微观指标共同构成和表征的特征群。以“系统、综合、整体”的视角，从整体上将各维度指标与冠心病痰瘀互结证相互关联，将表征痰瘀互结证的宏观、微观多维度特征进行融合，寻找多维指标群组与痰瘀互结证的关联，将是理解痰瘀互结证科学内涵、辅助痰瘀互结证诊断的重要思路，具有深远的研究意义。此外，部分学者认为冠心病痰瘀互结等实证的发生率增高与我国近几十年经济生活水平提高，居民高脂、高能量的膳食摄入和多静少动的生活工作方式转变密切相关20。然而目前并未有学者对此展开深入研究。因此，从饮食、运动、情绪等生活行为习惯角度对冠心病痰瘀互结证的发生发展进行研究，也是对冠心病痰瘀互结证有效防治具有重要意义的研究问题之一。

3.3应进一步重视和提高研究方法学的合理性

虽然目前对冠心病痰瘀互结证易患因素及相关生物学指标研究取得了一定进展，但研究方法学上仍存在诸多问题，需要进一步地合理设计和优化：1）诊断标准差异可能导致不同研究结果缺乏可比性。不同研究采用的痰瘀互结证诊断标准不一，多数研究根据痰证、瘀证相关标准或《中医诊断学》《中医内科学》教材自行拟定，标准的差异导致研究纳入的受试者存在差异，因此研究结论也不尽相同。这个问题的解决需要采取更合理的顶层设计，通过使用更加规范、统一的冠心病痰瘀互结证诊断标准，并开展全国多中心、大样本量的研究来加以验证。我们在2016年发布《冠心病痰瘀互结证临床诊断标准》

（中华中医药学会团体标准T/CACMO62/2018），近年来已被相关研究和学者广泛采用，为诊断标准差异这一问题的解决提供了重要支持。2）对照组设置不尽合理可能导致研究结论不准确。以冠心病痰瘀互结证的相关基因及其多态性研究为例，其设计多以正常人和冠心病痰瘀互结证受试者为对照，以说明冠心病痰瘀互结证和正常人的基因及其多态性在表达上存在的差异，然而这样的差异很有可能是正常人与冠心病的差异，而不是痰瘀互结证与非痰瘀互结证之间的差异。因此难以说明相关基因是否为痰瘀互结证的证候特异性基因。3）研究设计缺少前瞻性及纵向队列研究。多数研究为横断面调查、回顾性调查，虽然为我们提供了有意义的研究结果和参考，但整体上证据级别不高，缺少前瞻性及纵向队列研究以产生更有说服力的因果关系和量效关系。

4结语

本研究通过文献综述，将冠心病痰瘀互结证易患因素及其常见生物学指标进行系统梳理，从易患因素、血液生化指标、影像学指标、基因及其多态性等几个方面进行归类，总结在“非痰非瘀”→“痰证”或“瘀证”→“痰瘀互结证”这一痰瘀互结证发生发展过程中生物学指标的变化规律，希望对学界理解痰瘀互结证的科学内涵和辅助痰瘀互结证诊断，提供有益的参考。

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（2021-09-20收稿责任编辑：吴珊，王明）

基金项目：国家重点研发计划“中医药现代化研究”重点专项（2019YFC1708501）;佛山市科技创新项目中医药领域先行先试科技攻关专项（2020001005585）;中国中医科学院院级基本科研业务费育苗基金培育专项（zzl1-104）;中国中医科学院中医基础理论研究所自主选题项目（YZ-1790）

作者简介：佟旭（1988-03-），女，博士，助理研究员，研究方向：基于系统复杂性的中医药信息处理，E-mail：183012153500126.com

通信作者：胡镜清（1965.12-），男，博士，研究员，研究方向：中医病机病证理论及其应用研究，E-mail：gcp3060126.com