间歇性光疗干预高胆红素血症数学模型的定量分析

李冬梅 张瑞雪 汪琪

摘要：基于光照新生儿皮肤表层降解胆红素水平的机理，建立了间歇性光疗干预新生儿高胆红素血症的数学模型，给出胆红素水平随时龄变化规律，运用临床监测数据识别了模型的参数。根据《新生儿高胆红素血症诊断和治疗专家共识》，量化了光疗方案的约束条件，数值模拟了两种间歇照射方案下，不同时龄新生儿胆红素的水平的变化趋势，并进一步分析了光照强对降低胆红素水平的灵敏性，研究的结果可为临床实施光疗设计提供了理论依据。

关键词：新生儿高胆红素血症;数学模型;光疗干预方案;数值模拟

DOI：10.15938/j.jhust.2021.05.018

中图分类号：0715.1 文献标志码：A 文章编号：1007-2683（2021）05-0141-11

0 引言

因感染和溶血等因素易导致新生儿患高胆红素血症，由于患儿总胆红素增长速度快，而自身代谢能力较低的特点，致使胆红素在体内积聚，严重损害中枢神经系统而引发胆红素脑病，甚至危及新生儿生命，需要通过医疗手段降低胆红素水平，较为常用的治疗手段为光疗[1-2]。CREMER首次证实了患高胆红素血症的新生儿暴露于日光下能显著降低血清胆红素水平，并发现暴露日光时间越长，血清胆红素水平降低越明显。由于日光照射局限性的影响，人们开始用灯光照射，因其强度易调节，要比日光更有助于治疗[3]。胆红素能吸收光线，蓝光是干预光源中的最好光源，现阶段在临床治疗中普遍选用蓝光治疗[4]。临床实践中，通常采用标准光强和强光强治疗[5-6]。根据临床光疗数据分析，发现光疗效果与光照强度、新生儿时龄、体内总胆红素与皮肤表层胆红素之间转换速率等因素有关[7]，是建立光疗干预新生儿胆红素水平数学模型的主要影响因素。对比间歇性和连续性治疗结束2天后的效果，发现黄疽消退没有差异性，前者比后者产生的毒副作用少[8-9]。目前，针对特定干预条件下治疗新生儿胆红素血症的文献有很多，但大多只是对某一影响因素进行对照试验，没有对其进行定量分析。通过光照治疗新生儿高胆红素血症问题相关的数学模型的研究几乎没有，大多是临床医学上实验结果的统计分析。本文根据经皮胆红素与总胆红素循环原理和光照分解胆红素机理，建立了光照治疗新生儿高胆红素血症数学模型，了解胆红素的变化规律。结合临床治疗要求，数值模拟干扰治疗效果，为临床选用合理光照治疗方案提供了理论依据。

1 光療治疗新生儿高胆红素血症

的数学模型

新生儿胆红素的代谢不同于成人，因其生成过多，间接胆红素与血浆中白蛋白联结能力不足无法排除（新生儿的排泄率约为0.001/h）等因素，约有85%的新生儿胆红素水平会增高。其中约有6.1%胆红素水平超过222μmol/L，若不采取干预治疗，易引发胆红素脑病[10]。根据光照疗法降低胆红素原理，将胆红素分为机体内和皮肤表层两部分。根据人体血液循环原理，可知两者胆红素水平变化规律和相互作用有如下关系[11-12]：

1）新生儿总胆红素水平：其随着时龄而逐渐增加，若能通过自身代谢趋于正常水平值，不予干预。若其异常增长超过了正常值，需通过光疗照射分解皮肤表层胆红素，由于血液循环作用，从而降低了血液中总胆红素水平。

2）新生儿皮肤表层胆红素：在蓝光照射下，皮肤表层的间接胆红素分子内部构型发生改变，可转化为光化学产物，随着循环排除体外。其中光化学产物4Z，15E异构体中部分发生逆转，再次参与皮肤表层和机体内总胆红素循环的过程。而4Z，15E异构体中部分经肠道排出体外，不再参加胆红素循环。光照停止，分解结束，又回到正常的血液循环中。

根据新生儿临床症状表现和治疗经验，光疗多采用标准光强照射，其强度为8～12μw/（cm2·nm）。但需求不同，也会采用强度为35～45μw/（cm2·nm）的强光强。文[13]给出平均时龄为123.12h的新生儿在标准光强L标和强光强L强照射下胆红素水平临床数据见表1。

根据表1数据统计分析发现，蓝光照射下，胆红素减少与光照强度存在着正相关性，可以认为皮肤表层胆红素分解与光强有关。假设I（L）表示光照分解率。光照时皮肤表层胆红素发生化学反应而被分解，分解率为I（L）=kL（其中L是光强，k为分解系数）。而停止光照时，I（L）=0。为了研究方便，不妨将标准光强作为基准（标准化）光强，取为无量纲L标=1。

因而再根据机体内总胆红素和皮肤表层胆红素水平的作用关系，光疗影响因素分析，发现光疗时血液循环可转换机体内总胆红素和皮肤表层胆红素水平，但外在因素和自身的分解逆转因素行为，会影响光照的效果。血液总胆红素水平x1（t）变化率来源于自身增长率r（t）和皮肤表层流入的胆红素k21x2（t），而其部分胆红素k12x1（t）又会流入皮肤表层，还有部分dx1（t）代谢排除体外;经皮胆红素水平x2（t）变化率来源于机体k12x1（t）流人，还有自身的部分k21x2（t）流出，光照分解掉（1-σ）I（L）x2（t）。光照下体内总胆红素水平x1（t）和经皮胆红素水平x2（t）交换关系如图1所示。

图1 中的相关参数;x1（t）为t时刻新生儿总胆红素水平（μmol/L）;x2（t）为t时刻新生儿经皮胆红素水平（μmol/L）;r（t）为t时刻新生儿总胆红素的自然增长率（μmol·L-1·h-1）;k12为皮肤向体内转换胆红素的速率（h-1）;k21为体内向皮肤转换胆红素的速率（h-1）;d为新生儿总胆红素排泄率（h-1）;k为光照分解系数（h-1）;L为光照强度;σ为胆红素分解物的反转率。

临床实践中，通常采用多个疗程间歇式光照疗法。设第n（n=1，2，…，m）个疗程的治疗时段为[tn-1，tn]，照射时间为τn。建立如下第n个疗程光疗干预新生儿高胆红素血症数学模型

第一次光疗的初始值X（t0）为新生儿人院测得的胆红素水平。第二次疗程的初始值X（t1）为第一个疗程结束后的胆红素水平。以此类推，利用迭代的方法，通过式（4）可计算出每个疗程的总胆红素水平和经皮胆红素水平。

2 模型中参数的估计

根据现有的数据对式（1）中的参数做出估计。通过固定部分参数来多次调节待估计参数，运用数值模拟方法，对比临床光疗数据，选取误差小的一组参数作为估计参数值。

2.1 胆红素的自然增长率r（t）

临床上依据新生儿高胆红素血症的评估标准，对血清胆红素超过一定限度的新生儿采取一定的治疗措施，避免造成脑损害。表2给出了我国不同时龄新生儿胆红素干预标准值如下[14]。

取表3中的胆红素水平最低端点值，将其做成散点图，利用拟合方法，可得到新生儿胆红素随时间变化规律其中：x（t）表示t时刻新生儿总胆红素水平;t表示新生儿的时龄。

将式（5）的拟合曲线及表2散点图绘制在图2中。

由图2知，时龄处在0～96h的新生儿的胆红素水平增长较快，而在96～168h增长逐渐趋于平缓。

新生儿胆红素自然增长率r（t）可视为x（t）的变化率，将式（5）求导，得到新生儿胆红素自然增长率为

2.2 胆红素分解物反转率σ的估计

光照胆红素分解物中的4Z，15E异构体约占比为75%，因其不稳定，部分会发生逆转，设其反转率为μ。因而认为胆红素分解物反转率为σ=0.75μ。

由文[15]知，异构体的反转较小。不妨分别取μ=0.343，μ=0.323，μ=0.303。对比临床光疗前后的数据[13]，见表3，数值模拟筛选σ值。

依据表4经皮胆红素取值范围，取光疗前初值x2（0）=327.25μmol/L。选取式（4）中部分参数值见表4。

将表4数据和三组μ值代入式（4）中，数值模拟出x2（t），使得理论值x2（t）与表3的数据逼近。将经皮胆红素胆红素模拟图与表3的散点图绘制在图3中。

通过临床数据与理论拟合误差分析，发现当μ=0.343时，x2（t）的理论值与表4中实测数据误差最小，故取μ=0.343，则σ=0.25725。

2.3 体内总胆红素与经皮胆红素相互转换率k12，k21的估计

由文[16]知，新生儿体内总胆红素与经皮胆红素转换率k12，k21“相差不大”。不妨取3组参数k12，k21见表5。

表5 k12，k21参数取值

仍取初值x2（0）=327.25μmol/L，σ=0.25725。将表4，表5参数值代入式（4）中，数值模拟使理论值x2（t）与表3中的临床数据逼近，将经皮胆红素模拟图与表3的散点图绘制在图4中。数值的拟合误差值见表6。

由表6知，三组参数拟合的平均误差为分别为0.015、0.019，0.02175说明参数1拟合效果好。故k12，k21分别取值为0.2，0.23。

表6 k12，k21拟合结果与实际值相对误差值

2.4 光照分解率k的范围估计

仍选取x2（0）=327.25μmol/L，σ=0.25725，k12=0.2，k21=0.23代入式（4）中，将数值模拟经皮胆红素x2（t）拟合曲线与表4数据的散点图一同绘制在图5中。

从图5中可以看出，当光照分解系数为k=0.026时，模拟的胆红素曲线较好。同理选取多组临床数據进行模拟[17-18]，发现光照分解系数k在0.026～0.04之间波动。

由上述对参数估计的结果，可得式（4）中参数值见表7。

3 数值模拟光照治疗新生儿胆红素水平的变化规律

3.1 无治疗情况下新生儿胆红素的变化趋势

文[19]给出了2373例足月和近足月新生儿不同时龄的胆红素水平数据（TcB）百分位数据见表8。其显示出新生儿胆红素水平在不同时龄的增长趋势。

表8 不同时龄下新生儿的TcB百分位

由表8中发现新生儿在0～96h内胆红素水平均呈上升趋势，而在96～168h内，除P95组外，其他三组均有下降趋势。而出生后72h内P95组上升速度明显快于其他三组百分位。P95各时龄的胆红素水平均超过表2中光疗干预标准。

对于百分之95分位（高危）的新生儿胆红素水平，利用拟合方法得到新生儿在无治疗下胆红素随时间变化规律其中t表示新生儿的时龄。

数值模拟无光疗干预下新生儿胆红素水平模拟图和散点图见图6。

根据新生儿胆红素的增长快慢趋势，分解时段观察无治疗下胆红素水平的变化情况。将0～168h划分为5个时龄段，记为li：24i～24（i+1）（其中i=0，1，2，3）和24i～24（i+3）（其中i=4）。取li时龄中位点值代入式（7）中，分别得到无光疗新生儿胆红素水平见表9。

表9给出了不同时龄段新生儿无治疗下胆红素水平，其胆红素值均超出了光疗干预标准，可将其作为后续设计方案的初始胆红素值。

3.2 光照治疗不同时龄新生儿的胆红素水平变化趋势

若新生儿胆红素水平高于干预值（见表2）时，需要进行治疗。临床上依据新生儿的耐受性和初诊胆红素情况制定光疗方案。根据《新生儿高胆红素血症诊断和治疗专家共识》约定[20]，若采用标准光强与强光疗照射，停止光疗指征是经皮胆红素水平低于171μmol/L，总胆红素水平低于222～239μmol/L，每个疗程中无治疗与有治疗总胆红素相差不小于50μmol/L。

时龄为t0∈li的新生儿胆红素水平干预方案应具有如下约束：

1）新生儿胆红素水平初值超过干预值（见表2），且认为x1（t0）=x2（t0）;

2）出院条件是第n次光疗|x1（t）-x，（t）|≥50（t∈[tn-1，tn）），x1（tn）≤222，x2（tn）≤171;

3）出院后预测x1（t）≤257（t∈[tn-1+τn，168]），可认为新生儿病情无反弹。

结合临床治疗经验和指南要求，针对两种间歇光疗程，方案1：照射6h，间歇6h;方案2：照射12h，间歇12h。下面分别数值模拟两种方案下新生儿胆红素水平变化规律。

以0～24h时龄的新生儿为例，按照上述约定，数值模拟光疗干预后的胆红素水平。假设以t=12h为初始时刻，其对应的x1（12）=103.61μmol/L。将表8数值代入式（4）中进行数值模拟得到干预治疗下胆红素水平模拟图，并将其与无干预治疗的情况绘制的同一图中。Q～24h胆红素水平模拟图，分别见图7（a）和图7（b）。

由图7可知，两种方案下第一个疗程结束后胆红素水平并没有下降，呈现缓仍慢上升态势，没有达到治疗约束2。需要继续光疗直到第3个疗程时，满足停止治疗约束2。同时，再由模型（4）数值模拟预测方案1t=168h的胆红素水平为x1（168）=176.8μmol/L<257μmol/L无反弹可能。

同理，对时龄为24～48h，48～72h，72～96h，96～168h的新生儿，数值模拟干预治疗下胆红素水平模拟图，并将其与无干预治疗的情况绘制的同一图中。胆红素水平模拟图见图8～图11。

结合数值模拟图7（a）～11（a）和图7（b）～11（b），得到各时龄段的新生儿光疗干预下胆红素水平的数据模拟数据见表10。

表10中治疗方案的疗程数据，均符合新生儿胆红素水平干预的约束条件，且无反弹情况。方案1经过3～8个疗程，即30～90h。而方案2需经过2～4个疗程，即36～84h可以治愈高胆红素新生儿。从模拟的结果来看，针对时龄为0～24h、48～72h、72～96h的新生儿，方案1治疗所需时间较少，能用较短时间达到治疗效果;而对时龄为24～48h、96～168h的新生儿，方案2所用时间较少。对危重新生儿建议采用合理对应方案。结合临床实际护理要求和人体生物钟的需求情况，临床常采用间歇光疗24h。

3.3 光强对干预方案的灵敏度分析

选取多组不同光强治疗新生儿高胆红素血症的临床实验数据[13，17，21-22]，见表11。发现强光强与标准光强治疗效果存在差异，说明了胆红素的分解依赖于光照强度。

将标准光强L标视为基准值，由表11的数据，发现光强增大，胆红素水平下降就快，若强光强视为标准光强下列形式

L强=εL标（8）其中参数ε可视为强光疗组胆红素水平x强与标准光疗组胆红素水平x标的比值ε=x强/x标。由表11中数据可计算得ε∈（1.224，1.448）。下面取ε=1.448，分析光强对胆红素光照分解的影响程度。

现对时龄为li新生儿进行强光照治疗，将表7部分参数及L强代入式（4）进行数值模拟。以方案1为例，选取强光，结合各时龄段的新生儿方案模拟的疗程数据，对比标准光疗和强光疗的治疗效果，见表12。

由表12中标准光强与强光强的治疗数据，符合停止光疗指征，且患儿病情无反弹情况。对于各时龄段的新生儿增大光强治疗，效果极为明显。对于时龄0～168h的新生儿，强光疗相比于标准光疗减少1～4个疗程，强光疗更快达到治愈高胆红素血症的目的。总体上看，强光强治疗效果显著，既可减少治疗时间，也能减少治疗的费用。但考虑其副作用比标准光疗大，临床上需结合新生儿耐受性，选用适当的治疗方案。

4 結论

本文基于光照分解胆红素的生物学机理，建立了光照治疗新生儿高胆红素血症模型。依据光照治疗标准和经验，制定两种间歇性光疗方案。利用数值模拟不同时龄段新生儿的光照治疗方案动态效果。其次，通过增加光照强度可优化治疗方案，为临床治疗提供参考性建议。

参考文献：

[1]陈昌辉，吴青，李茂军.新生儿黄疽的诊治及其相关问题[J].中华实用儿科临床杂志，2011，26（14）：1132.

[2]于明启，刘强，王燕.蓝光照射治疗新生儿高未结合胆红素血症疗效观察[J].中国现代药物应用，2010，4（21）：57.

[3]CHANG Y S，HWANG J H，KWON H N.In Vitro and in VivoEfficacy of New Blue Light Emitting Diode Phototherapy Comparedto Conventional Halogen Quartz Phototherapy for Neonatal Jaundice[J].Journal of Korean Medical Science，2005，20（1）：61.

[4]杜立中，高未结合胆红素血症的光疗研究进展[J].中国实用儿科杂志，1999，14（2）：77.

[5]卢学红，孟庆梅.强化光疗法应用于高胆红素血症新生儿治疗中的平行对比研究[J].中国医药科学，2017（18）：68.

[6]KALE Y，AYDEMIR O.Effects of Phototherapy Using DifferentLight Sources on Oxidant and Antioxidant Status of Neonates withJaundice[J].Early Human Development，2013，89（12）：957

[7]吉杨.新生儿高胆红素血症光照疗法的应用及相关问题[J]国际儿科学杂志，2013，40（3）：272.

[8]彭泽良.间歇性及连续性蓝光照射治疗新生儿黄疽疗效及安全性对比研究[J].基层医学论坛，2017，21（34）：4815.

[9]VOGL T P，HEGYI T，HIATT I M.Intermittent Phototherapy inthe Treatment of Jaundice in the Premature Infant[J].Journal ofPediatrics，1978，92（4）：627.

[10]邵肖梅，叶鸿瑁，丘小汕.实用新生儿学（第五版）[M]‘北京：人民卫生出版社，2019：112.

[11]杨爱琼，王燕.蓝光箱与绿光光疗毯治疗新生儿高间接胆红素血症的疗效对比[J].新疆医科大学学报，2006，29（12）：1149.

[12]方之平，雷远，昊圣嵋.新生儿黄疽的光疗及其参数（综述）[J].临床儿科杂志，1992（3）：196.

[13]张晓阁，王晓垒，王艳丽.标准光疗与强光光疗治疗新生儿高胆红素血症临床对比研究[J].現代医药卫生，2018，34（20）：112.

[14]叶鸿瑁，魏克伦.全国新生儿黄疽与感染学术研讨会纪要（附新生儿黄疽干预推荐方案）[J].中华儿科杂志，2001，39（3）：184

[15]张晨美，杜立中，王珏.高效液相色谱仪测定未结合胆红素光异构体校正因子及临床意义[J].浙江大学学报（医学版），2000，29（3）：105.

[16]KNUDSEN A.The Cephalocaudal Progression of Jaundice in New-borns in Relation to the Transfer of Bilirubin from Plasma to Skin[J].Early Human Development，1990，22（1）：23

[17]代勤韵.强光疗与传统光疗治疗新生儿高胆红素血症的疗效观察[J].重庆医学，2017，46（13）：1828.

[18]李晶.强光疗与传统光疗对新生儿高胆红素血症疗效及安全性的比较[J].医学新知，2019，（1）;56.

[19]李新萍，吴峰，常丽.足月儿和近足月儿出生后120小时内经皮胆红素变化趋势[J].儿科药学杂志，2013，19（1）：4.

[20]中华医学会儿科学分会新生儿学组.新生儿高胆红素血症诊断和治疗专家共识[J].中华儿科杂志，2014，52（10）：745.

[21]张晓蕊，曾超美，刘捷.强光疗治疗新生儿高胆红素血症的疗效及安全性[J].中国当代儿科杂志，2016，18（3）：195.

[22]韩松.采用强光疗治疗新生儿高胆红素血症的疗效及安全性评价[J].中国实用医药，2019，14（15）：67.

（编辑：温泽宇）

收稿日期：2020-04-14

基金项目：黑龙江省自然科学基金（A2016004）.

作者简介：李冬梅（1962-），女，教授，硕士研究生导师;汪琪（1961-），男，主任医师.

通信作者：张瑞雪（1995-）女，硕士研究生，E-mail：1838067072@qq.com.