复方青黛胶囊治疗寻常型银屑病疗效及安全性Meta分析

郑雯，李刚刚，刘清民，李政霄，李蕊联，马慧群

（西安交通大学第二附属医院，陕西 西安 710004）

银屑病是一种由遗传和环境等多因素共同作用而引发的慢性炎症性疾病，病程长、易复发，严重影响患者的身心健康和生活质量。目前银屑病的治疗主要包括药物治疗、物理治疗、生物治疗及心理治疗等[1-2]，但治疗效果不佳且易复发。近年来，中医药在银屑病治疗中的应用得到了越来越多的关注，中医药对银屑病有较好的治疗作用[3]。有临床研究表明，复方青黛胶囊治疗寻常型银屑病有显著的疗效[4-12]，本研究将对复方青黛胶囊治疗寻常型银屑病的疗效及安全性进行系统评价，以期为进一步的临床应用提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 纳入标准 ①研究类型：均为临床随机对照试验，不限是否采用盲法和分配隐藏，文献语种不限；②研究对象：受试者为确诊的寻常型银屑病患者，年龄、性别不限；③干预措施：对照组不采用复方青黛胶囊治疗，试验组单用复方青黛胶囊治疗或在对照组治疗基础上加用复方青黛胶囊联合治疗；④结局指标：包括临床治疗有效率、银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）、血清炎性因子指标[白细胞介素（IL）-17、IL-23]、不良反应（胃肠道反应、皮肤干燥、皮肤瘙痒等）。

1.1.2 排除标准 ①回顾性分析、动物实验、非随机对照研究；②重复发表、个案报道、综述、会议报道不完整的文献；③研究对象为非寻常型银屑病，样本资料不完整；④结局指标不符合且不能提取有效结局指标的文献。

1.2 方法

1.2.1 检索策略 检索中国知网、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库及PubMed、Embase、Cochrane等数据库，自建库至2019年12月的相关文献。英文检索词：Psoriasis；Psoriasis vulgaris；Compound Qingdai capsule；Clinical observation Randomized controlled trial；Controlled trial。中文检索词：银屑病；寻常型银屑病；复方青黛胶囊；临床观察；随机对照试验。由2名研究人员独立进行电子检索和手工检索。

1.2.2 研究筛选及数据提取 由2名研究人员根据研究的纳入和排除标准分别对检索所得文献进行筛选，若出现分歧，可由第3位研究者加入讨论决定。提取的文献数据信息包括：作者姓名、发表时间、纳入研究对象的一般人口统计学资料、样本量、干预措施、治疗周期、结局指标、研究设计类型等。

1.2.3 研究质量评估 由2名研究人员根据Cochrane系统评价手册5.1.0[13]对所纳入研究的随机方法、分配隐藏、对评价者及受试者的盲法、研究结局的盲法评价、结局数据的完整性、选择性报告研究结果和其他偏倚等7个条目进行独立的质量评估。依据偏倚风险评估标准，对每个条目评作低偏倚风险、不清楚和高偏倚风险3级判断。

1.3 统计学处理 采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析，二分类变量资料采用OR及其95%CI，连续性变量资料采用MD及其95%CI进行相关统计分析。各研究间的异质性使用I2进行评估，当I2≤50%且P>0.01时，使用固定效应模型进行数据分析；当I2＞50%且P≤0.10时，采用随机效应模型进行数据分析，并进一步分析异质性来源。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程 根据检索策略共检索到335篇文献，其中文文献332篇，英文文献3篇。采用EndNoteX9.2排除重复文献232篇，通过仔细阅读文题和摘要后去除综述、动物或细胞实验、非寻常型银屑病、非随机对照研究等共89篇，阅读全文后根据纳入标准剔除干预措施不符合和结局指标无法完整提取的论文5篇，最终纳入9篇文献[4-12]，均为中文文献，见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入文献基本特征 最终有9个临床随机对照试验，共835例患者纳入本次研究，研究对象均为寻常型银屑病患者，纳入研究的对照组均不采用复方青黛胶囊治疗，试验组单用复方青黛胶囊治疗或在对照组治疗基础上加用复方青黛胶囊联合治疗，疗程为6～8周，纳入研究的基本特征见表1。

2.3 纳入文献的质量评估 纳入文献中有3项研究[10-12]采用随机数字表法进行随机分组，有5项研究[4，6-9]仅提及随机但未说明具体方法，1 项研究[5]所述随机方法不详尽；所有研究均未提及分配隐藏及盲法，见表 2、图 2～3。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 治疗有效率 对纳入的9项研究进行治疗有效率分析，共涉及835例患者，其中试验组427例，对照组408例。各项研究的异质性较小，I2=0%，P=0.62>0.10，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组与对照组间治疗有效率差异有统计学意义，OR=1.81，95%CI：1.36～2.41，P<0.000 1，复方青黛胶囊组优于非复方青黛胶囊组，见图4。漏斗图分析显示，纳入的9项研究左右相对对称，提示本研究发表偏倚影响较小，见图5。

表1 纳入研究基本特征

表2 纳入研究的方法及质量评价

图2 纳入研究偏倚风险占比图

图3 纳入研究各项偏倚风险情况图

2.4.2 PASI评分 纳入的9项研究中共有4项研究[7，9，11-12]对 PASI评分进行了分析，纳入研究中试验组198例，对照组198例。异质性检验I2=94%，P<0.000 01，采用随机效应模型进行Meta分析，试验组与对照组间PASI评分差异有统计学意义MD=-2.39，95%CI：-3.89～-0.89，P=0.002，复方青黛胶囊对寻常型银屑病患者PASI评分的改善效果优于其他非复方青黛胶囊的治疗方法，见图6。

图4 复方青黛胶囊治疗寻常型银屑病有效率的Meta分析

图5 复方青黛胶囊治疗寻常型银屑病有效率的漏斗图

2.4.3 血清炎性因子 纳入的9项研究中有5项研究[4，8-9，11-12]对寻常型银屑病患者血清炎性因子进行了分析，包括肿瘤坏死因子（TNF）-α、干扰素（IFN）-γ、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-17、IL-22、IL-23，其中关于IL-17和IL-23的研究[8，11-12]数目在2项以上，因此对IL-17和IL-23进行合并分析。IL-17的各项研究间存在一定的异质性，I2=68%，P=0.04<0.10，采用随机效应模型进行Meta分析，试验组与对照组间IL-17水平差异有统计学意义，MD=-18.50，95%CI：-26.52 ～-10.48，P<0.000 01；IL-23的各项研究间存在中度异质性，I2=48%，P=0.15>0.1，采用随机效应模型进行Meta分析，试验组与对照组间IL-23水平差异有统计学意义，MD=-11.79，95%CI：-14.94～-8.65，P<0.000 01。说明，寻常型银屑病患者采用复方青黛胶囊治疗后，血清炎性因子IL-17和IL-23水平较非复方青黛胶囊治疗方法低，见图7。

2.5 不良反应 纳入的9项研究中共有7项[4-8，10，12]报道了不良反应指标，包括胃肠道反应、皮肤干燥、皮肤瘙痒、口干、唇炎、轻度头晕、头痛等。其中，报道胃肠道反应[5，7-8，10]、皮肤干燥[6，11]、皮肤瘙痒[6，11]具体指标的研究数在2项及以上，因此对纳入研究总的不良反应发生率和以上指标进行合并分析。各项研究总得不良反应发生率间存在一定的异质性，I2=74%，P=0.000 9<0.10，采用随机效应模型进行Meta分析，试验组与对照组间总的不良反应发生率差异无统计学意义，OR=0.81，95%CI：0.32～2.06，P>0.05，见图8。主要不良反应指标的分析结果显示，试验组与对照组各主要不良反应差异无统计学意义（均P>0.05），见图 9、表 3。

2.6 敏感性分析 将本研究纳入的主要结局指标治疗有效率、PASI评分和总不良反应发生率中纳入的各项研究进行逐个剔除后，所得结果与未剔除前变化不明显，结论未发生改变；更换Meta分析的合并效应模型，即原本采用随机效应模型的分析改为固定效应模型，原本采用固定效应模型的分析改为随机效应模型），结果改变不明显，结论未发生改变。说明复方青黛胶囊治疗寻常型银屑病的Meta分析结果敏感性较低，结果较为稳定、可信。

3 讨论

图6 复方青黛胶囊治疗寻常型银屑病PASI评分的Meta分析

图7 复方青黛胶囊治疗寻常型银屑病血清炎性因子（IL-17和IL-23）的Meta分析

图8 复方青黛胶囊治疗寻常型银屑病总不良反应发生率的Meta分析

图9 复方青黛胶囊治疗寻常型银屑病主要不良反应指标的Meta分析

银屑病是皮肤科的常见病，是一种由多种免疫细胞、细胞因子和趋化因子介导参与的慢性炎症性疾病，IL-17、IL-23等细胞因子在银屑病皮损的形成中有重要作用[14-15]。中医认为，银屑病以血热风燥为主要特征[3]。中医针对银屑病常采用清热凉血、凉血润燥、解毒活血、祛风止痒的消斑化瘀的治疗方法。复方青黛胶囊由青黛、乌梅、蒲公英、紫草、白芷、丹参、白鲜皮、建曲、贯众、土茯苓、马齿笕、萆薢、山楂和五味子14味中药组成，有清热解毒、化瘀消斑、祛风止痒之功，对治疗银屑病血热挟瘀、血瘀风燥和热毒炽盛证甚为适宜。

表3 主要不良反应指标的Meta分析结果 例

本次关于复方青黛胶囊治疗寻常型银屑病疗效及安全性的Meta分析最终纳入9个临床随机对照试验，共835例患者，其中试验组427例，对照组408例。分析结果显示，采用复方青黛胶囊治疗能够提高寻常型银屑病的临床治疗有效率，改善患者的PASI评分，降低血清炎性因子IL-17及IL-23，与非复方青黛胶囊治疗组相比更具优势，差异有统计学意义（均P<0.05）；不良反应情况分析结果显示，总的不良反应发生率及胃肠道反应、皮肤干燥、皮肤瘙痒等主要不良反应指标，2组患者差异无统计学意义（均P>0.05）。结果说明复方青黛胶囊治疗寻常型银屑病有良好的疗效，可以显著改善患者PASI评分，降低患者血清炎性因子，且有较好的安全性。

本研究首次应用系统评价的方式对复方青黛胶囊治疗寻常型银屑病的疗效和安全性进行了综合评价，所纳入研究有较好的一致性，且结果的敏感性较低，分析结果较稳定。但本研究也存在着一定的局限性：①所纳入的研究均为单中心小样本研究，缺乏多中心大样本的随机对照试验（RCT）研究数据；②所纳入的研究存在所述随机方法不详尽的问题，同时所有研究均未提及分配隐藏及盲法，因此，研究的总体质量欠佳，可能会影响到结果的说服力；③本研究评价中所纳入的RCT只发表在数据库中，而并没有涉及相关的灰色文献，可能存在发表偏倚；④由于所纳入的RCT均在中国，故目前尚不清楚本研究结论对于其他人种是否也同样适用。

综上，本研究通过系统评价发现，与未采用复方青黛胶囊治疗的对照组相比，治疗组应用复方青黛胶囊可显著提高寻常型银屑病的治疗有效率，并可降低患者PASI评分及血清中的相关炎性因子；而且复方青黛胶囊有较高的安全性。但是，由于所纳入RCT的治疗欠佳、样本量不大、存在一定的发表偏倚和地区限制，本研究也存在有一定的局限性，分析结论仍需要积累更多大规模、多中心、高质量的RCT来予以进一步的证实。