肝移植术后肝窦阻塞综合征的单中心诊疗经验

刘颖 孙丽莹 朱志军 魏林 曲伟 曾志贵 赵新颜

肝窦阻塞综合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome , HSOS）是指肝窦内皮细胞发生损伤，导致小叶中心静脉进行性纤维化闭塞，进而出现肝内窦性门静脉高压症[1-3]。肝移植术后并发HSOS比较少见，发生率为1.95%～2.90%[4]。临床表现多为腹腔积液、肝肿大、黄疸等，严重患者可出现移植肝衰竭甚至死亡。肝移植术后HSOS的病因目前尚不明确，有研究报道可能与以下因素相关：（1）某些免疫抑制剂的应用，比如硫唑嘌呤或他克莫司（tacrolimus，Tac）[5-6]；（2）急性排斥反应的发生[7]；（3）应用奥沙利铂等化学药物治疗（化疗）药物[8]；（4）放射治疗损伤[9]；（5）服用土三七等含有吡咯烷生物碱的中草药等[10]。

HSOS的治疗主要包括停用导致肝窦内皮细胞损伤的药物及治疗，调整免疫抑制剂的使用，给予抗凝或溶栓治疗，行经颈静脉肝内门体静脉分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS），甚至二次肝移植。目前大多数研究是关于造血干细胞移植术后HSOS[11-13]，而关于肝移植术后HSOS的研究相对较少。由于肝移植术后HSOS的发生率较低，且临床表现缺乏特异性，容易造成误诊及漏诊。本文回顾性分析4例肝移植术后HSOS患者的临床资料，总结肝移植术后HSOS的发病情况、临床表现、影像学及病理学特征、治疗方案及转归情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2016年5月至2019年5月首都医科大学附属北京友谊医院肝脏移植中心收治的4例肝移植术后HSOS患者，其中男1例，女3例，年龄47（28，64）岁，包括2例在外院行原位肝移植术后出现HSOS的患者。4例HSOS患者的原发病分别为药物性肝损伤、原发性胆汁淤积性肝硬化、上皮样血管内皮细胞瘤、肝移植术后HSOS复发。4例患者均接受血型相容的原位肝移植术，其中1例行二次肝移植术。

1.2 免疫抑制方案和术后检查治疗方案

4例患者术后均采用以Tac为基础的两联或三联免疫抑制方案，术后Tac的最高血药谷浓度为14～30 ng/mL。其中2例患者在术后早期发生排斥反应，给予甲泼尼龙治疗后好转。1例患者为预防原发病复发，术后应用阿帕替尼进行抗肿瘤治疗。

1例患者因肝移植术后HSOS复发行二次肝移植术，对该患者完善易栓症相关指标检测，包括蛋白C、蛋白S、抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody ,ACL）等，提示ACL阳性。

1.3 研究内容

收集4例肝移植术后HSOS患者的临床资料，包括肝移植术后HSOS的发病情况、临床表现、影像学及病理学特点，分析HSOS患者的治疗方式及转归情况。

HSOS患者的实验室数据包括血常规、凝血功能、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、直接胆红素（direct bilirubin，DB）、总胆红素（total bilirubin，TB）、血清肌酐（serum creatinine，Scr）、Tac血药谷浓度等。

2 结 果

2.1 肝移植术后HSOS的发病情况

我中心共收治肝移植术后HSOS患者4例，肝移植术后HSOS的中位发病时间为4.5（1.7，9.0）个月。在此期间我中心共行成人肝移植术239例，2例患者术后发生HSOS，肝移植术后HSOS的发生率为 0.8%（2/239）。4例肝移植术后HSOS患者的临床资料见表1。

2.2 肝移植术后HSOS患者的临床表现、影像学及病理学特点

HSOS患者的临床表现主要为腹胀、大量腹腔积液、肝肿大、胆红素进行性升高、Scr升高等（表1、2）。

4例HSOS患者CT检查均提示移植肝肿大，门静脉期灌注不均匀，呈“花斑样”强化，伴有腹腔积液（图1）。肝静脉造影未见肝静脉及下腔静脉狭窄或闭塞。

3例HSOS患者行经颈静脉肝活组织检查（活检），提示肝窦扩张、淤血，伴有小叶中心性出血性坏死（图2）。4例患者均未出现门静脉血栓形成，有2例患者合并消化道出血。

2.3 肝移植术后HSOS患者的治疗和转归

4例患者Tac的血药谷浓度最高值均超过了治疗窗，均停用Tac，其中3例患者将Tac转换为环孢素进行免疫抑制治疗；3例患者加用华法林进行抗凝治疗，起始加量为3 mg/d，根据患者凝血功能进行调整，维持凝血酶原时间国际标准化比值（prothrombin time international normalized ratio，PT-INR）为2～3，至少服用半年；1例患者（例3）行TIPS治疗。

表1 4例肝移植术后HSOS患者的临床资料Table 1 Clinical data of 4 patients with HSOS after liver transplantation

表2 肝移植术后HSOS患者治疗前后的肝肾功能变化Table 2 Changes of liver and kidney function before and after treatment in patients with HSOS after liver transplantation

3例患者经治疗后临床症状缓解，腹胀减轻，腹腔积液减少，ALT、AST、DB、TB水平下降，Scr降至正常。1例患者（例3）治疗无效，因消化道出血、移植肝衰竭死亡。3例患者复查腹部增强CT提示移植肝不均匀强化较治疗前好转，腹腔积液减少（图1）。2例患者复查肝穿刺活检提示肝窦扩张淤血较治疗前好转（图2）。3例患者病情好转的时间分别为治疗后11.0、1.5、2.0个月。1例患者（例1）在治疗好转后5个月因肺部感染和消化道出血死亡。

图1 肝移植术后HSOS患者治疗前后的腹部增强CT图像Figure 1 Enhanced CT images of the abdomen before and after treatment in a patient with HSOS after liver transplantation

图2 肝移植术后HSOS患者治疗前后的肝组织病理学表现（Masson，×200）Figure 2 Histopathological findings of liver tissues before and after treatment in a patient with HSOS after liver transplantation

3 讨 论

HSOS是肝移植术后一种并不常见但危及生命的并发症，临床表现主要为肝窦淤血导致的肝肿大、黄疸、门静脉高压和大量腹腔积液。难治性HSOS会导致移植肝衰竭，需要二次肝移植，严重HSOS的致死率为84%～90%[5]。

肝移植术后HSOS的主要病理损伤是肝窦内皮细胞受损，尽管肝窦内皮细胞也具有解毒作用，但肝窦内皮细胞内谷胱甘肽浓度是肝细胞浓度的一半，其谷胱甘肽的解毒能力也远低于肝细胞，因此肝窦内皮细胞较肝细胞更容易受到损伤[14]。肝移植术后HSOS的病因尚不明确，有报道与硫唑嘌呤或Tac等免疫抑制剂对肝窦内皮细胞的毒性损伤作用有关，这些药物的血药浓度过高可能会导致肝窦内皮细胞损伤[5]。在本研究中，4例肝移植术后HSOS患者早期均采用以Tac为基础的免疫抑制方案，且Tac的血药谷浓度最高值均超过了治疗窗，3例患者调整免疫抑制剂，将Tac转换为环孢素后临床症状逐渐好转，提示HSOS可能与Tac导致的肝窦内皮细胞损伤有关。近期一项关于吗替麦考酚酯诱发肝移植术后HSOS的病例报道指出，其机制可能与药物导致的肝窦血管内皮细胞损伤有关[15-16]。

另外有研究认为肝移植术后HSOS的进展与急性排斥反应相关，但发病机制尚不明确[7]。本研究中的例1和例2患者在肝移植术后早期发生过急性排斥反应，给予甲泼尼龙治疗后好转。急性排斥反应也会导致内皮细胞损伤和炎症，因此有部分HSOS患者在给予加强糖皮质激素治疗或治疗抗体介导的排斥反应后可被逆转[9,17-18]。

服用含有吡咯烷生物碱的中草药（如土三七）以及应用奥沙利铂等化疗药物也被认为是HSOS的病因之一[19]。本研究中的4例患者均没有应用或服用此类药物或食物的病史，但本研究中的例3为预防原发病复发，在肝移植术后服用阿帕替尼治疗，目前尚无阿帕替尼引起HSOS的相关报道，因此HSOS是否与该药物的使用有关尚不清楚。

本研究中，例4患者的原发病是不明原因的HSOS，在外院行活体肝移植术治疗。术后4年患者出现HSOS复发，因药物治疗无效于我中心行二次肝移植术。术后2个月患者再次出现HSOS复发，本次复发后在给予调整免疫抑制剂和加用抗凝药物治疗后症状好转。对该患者完善易栓症相关指标的检测，结果提示ACL阳性，这可能与其HSOS多次复发有关。ACL通常与自身免疫性疾病、心血管疾病、动静脉血栓性疾病、反复流产、血栓性微血管病等相关[20-22]。对于原发病为HSOS的患者，行肝移植手术前需要完善易栓症相关的自身抗体检测。肝移植术后也要给予足量和长时间的抗凝治疗，同时避免应用可能导致HSOS的药物和治疗。有研究报道对骨髓移植术后HSOS患者进行全外显子基因检测，可以发现具有遗传易感性的高风险患者[23-24]。该病例提示HSOS的多次复发可能与患者本身的某些自身免疫因素或遗传易感性相关。

本研究中4例患者的治疗主要包括调整免疫抑制剂的使用，停用Tac或将其转换为环孢素，同时加用华法林抗凝治疗, 其中3例患者经治疗后临床症状及影像学表现明显好转，2例患者治疗后复查肝组织活检证实肝窦扩张和淤血减轻或消失。本研究中的4例患者有2例出现HSOS的时间较早，均在术后2个月内，对治疗的反应好，在治疗1个月后症状明显缓解。另2例患者出现HSOS的时间较晚，在术后7～9个月，其中1例患者因门静脉高压行TIPS治疗，但效果欠佳，最终因消化道出血、移植肝衰竭死亡。因此，肝移植术后HSOS发病较早的患者，经及时的诊断和治疗（包括再次肝移植）可以改善其预后，获得长期生存[25]。

HSOS是肝移植术后的一种严重并发症，病因目前尚不明确，虽其发生率不高，但可导致移植肝衰竭甚至引起患者死亡。肝移植术后HSOS的临床表现不典型，以肝肿大、腹腔积液、黄疸为主，但组织病理学及增强CT有特异性表现。治疗主要以停用导致肝窦内皮细胞损伤的药物，调整免疫抑制剂的使用，抗凝或溶栓治疗等为主。及时的诊断和治疗可以改善患者预后，提高生存率。