《英国听力协会婴幼儿听神经病谱系障碍(ANSD)的评估与处理指南(2019)》摘译*

陈姿伊 卢宇涵 张雪菲 赵乌兰 何真可 金尧 摘译/ 浙江中医药大学医学技术学院(杭州 30053)； 2 浙江大学生物医学工程与仪器科学学院

英国听力协会(The British Society of Audiology, BSA)在2019年颁布了婴幼儿听神经病谱系障碍(auditory neuropathy spectrum disorder，ANSD)的评估与处理指南。它对英国新生儿听力筛查方案(newborn hearing screening programme，NHSP)中关于婴儿疑似ANSD的评估、诊断和管理建议进行了修订，内容主要涉及对婴幼儿ANSD患者诊断和干预的最新策略，强调解决了在ANSD鉴别、评估、诊断和处理方面的一些实际问题。

1 背景

1.1ANSD的定义 在新生儿听力筛查后的初次听力学评估中可能会出现以下测试结果：听性脑干反应(auditory brainstem response，ABR)无法引出或在高刺激强度下显著异常，并伴随耳声发射(otoacoustic emission，OAE)和/或耳蜗微音电位(cochlear microphonic，CM)引出。这些测试结果证明在听神经前的部位可以引出反应，但听神经的反应无法引出或存在异常；提示外毛细胞的活动相对正常，但从内毛细胞沿着神经传导通路到脑干的传导被中断。因此，可能有两种中断机制：一个是神经同步性受损，另一个是可被激活的神经纤维较少。

1996年Starr等提出了“听神经病(auditory neuropathy，AN)”这一概念，但也有学者使用“听觉同步不良”、“听觉不同步”或者“听觉失配”、“突触前听觉病变”、“持续性外毛细胞功能异常”、“神经性听力损失”等词，他们认为这些概念更好地描述了听觉系统的变化而不是暗指特定的病理部位。为了达到统一，约定用“听神经病/听觉不同步”(auditory neuropathy/dys-synchrony，AN/AD)一词并在NHSP指南中使用。

在2008年意大利科莫的国际指南发展会议上，“听神经病谱系障碍”这一术语被一致通过并采纳。ANSD是一个有助于理解的概括性术语，表达出了疾病宽泛的表现、预后以及潜在病因。然而，还有一些人仍在使用AN。

1.2ANSD的患病率 大约有十分之一的永久性听力损失儿童可能患有ANSD，这项数据也被其他机构所认可。一些研究表明，听力筛查正常的婴儿中也有可能存在ANSD患者；目前，很多新生儿听力筛查方案只对NICU婴儿进行ANSD筛查，因此，很难发现听力筛查正常婴儿中的ANSD病例，或者较晚发现。

1.3ANSD的危险因素 新生儿病史中ANSD的危险因素包括：①妊娠期<28周的早产儿；②出生体重过低/宫内发育迟缓；③达到换血指标的高胆红素血症(也称核黄疸)；④缺氧缺血性脑病/脑室内出血(可能发生于长期辅助通气/严重脓毒症的婴儿)；⑤缺氧；⑥人工通气；⑦呼吸窘迫；⑧应用耳毒性药物。有这些因素的婴儿通常有NICU住院史。

1.4ANSD的病因 ANSD源于多种病因，包括遗传因素和获得性因素导致的，其中遗传原因包括综合征型和非综合征型。

遗传因素包括：①DFNB9基因突变(常染色体隐性遗传)，负责编码OTOF蛋白；②DFNB59基因突变(常染色体隐性遗传)，负责Pejvakin蛋白的编码；③DIAPH3基因突变，这是另一个蛋白质编码基因，导致常染色体显性非综合征型听神经病或AUNA1；④ATP1A3基因突变，这些突变与迟发性ANSD有关；⑤家族性听觉发育迟缓；⑥神经退行性疾病(这些情况通常会延迟发作)：腓骨肌萎缩症(Charcot Marie Tooth，CMT)、弗里德希氏共济失调(Friedreich's Ataxia)；⑦代谢状况，例如枫糖浆尿病；⑧线粒体功能异常；⑨OPA1基因突变，导致迟发性ANSD伴视神经萎缩造成视力下降；⑩核黄素转运蛋白缺乏基因突变(RFVT2和RFVT3)，导致伴ANSD的迟发性感觉运动神经病。结构异常包括：①脑水肿或脑积水可能会干扰ABR的结果且ABR结果仅有波I出现，建议植入分流器后再进行ABR评估；②脑干异常；③听神经发育不全/未发育；④其它的脑部解剖异常，例如：小脑畸形、占位性病变(小脑动脉瘤)。

如果能对引起ANSD的潜在疾病做出诊断，并在诊断后面加上“与…相关的ANSD主观测试结果”的注释，对患儿的后续治疗会很有帮助。

1.5ANSD病变部位 病变部位分类包括：①影响内毛细胞和带状突触的突触前病变；②影响无髓鞘听神经树突的突触后病变；③影响听觉神经节细胞及其有髓鞘轴突和树突的突触后病变；④影响听觉脑干的中枢神经通路病变。与突触后病变所致ANSD(核黄疸、OPA1、听神经畸形等)相比，突触前病变(OTOF、缺氧等)的预后更好一些。

1.6ANSD的自然病程和预后诊断 ANSD的影响因人而异，甚至难以预测。下面列出了可能的结果：

电生理结果：①ABR波形可能一直引不出，或全部或部分引出，有时它可能与行为反应阈值一致，并且形态正常；②ABR不能很好地评估言语识别能力；③无论是否使用助听器，可引出的OAE可能会随着时间的推移而消失；④ABR阈值会随患儿发热而波动；

行为测听：①行为测听的阈值可能保持稳定、出现波动、恶化或改善；②行为测听阈值可能随患儿发热而波动；③在某些情况下，行为测听的阈值可能正常且言语能力发展与患儿年龄相符，但儿童可能表现出与听觉中枢处理障碍(auditory processing difficulties，APD) 相符的特征；④言语识别能力差于行为测听结果；⑤选配助听器的收益可能会低于行为测听结果的预期；⑥与感音性听力损失程度或听阈图形状相似的人相比，ANSD患者的时域信息处理和频率分辨能力较差。

功能评估：①言语识别一方面可能从无困难到在噪声环境下聆听困难，再到在安静环境下聆听困难，程度顺序加重；②言语发育可能正常，也可能明显延迟。

2 ANSD的评估

2.1核心评估 对ANSD的诊断评估包括ABR、外毛细胞功能测试、鼓室导纳图、气骨导听阈测试和镫骨肌声反射。

ABR：在NHSP早期听力学评估指南中，4 kHz短音听性脑干反应(tone pip auditory brainstem response，tp-ABR)通常作为筛查后转诊婴儿的首项测试(对于健康婴儿，目前NHSP指导原则是将TEOAE作为首项测试；对于入住NICU>48小时的婴儿以及任何疑似或存在ANSD风险因素的婴儿必须进行ABR测试)。对于早产儿，为了给婴儿神经发育预留出时间，在婴儿达到40周龄(矫正年龄)前不需要进行ABR测试。如果在正常的最大推荐刺激水平上(有关最大刺激水平参考BSA-NHSP《早期听力学评估指南》，已于2019年更新)ABR无反应或严重异常，则必须进行其他测试以区分ANSD和感音神经性听力损失。在婴儿中，ABR异常或缺失可能是由于：①“常规”严重的听力损失，如感音神经性、传导性或混合性听力损失；②短暂性ANSD，可能是神经发育延迟；③其他原因导致的ANSD。若对低龄儿根据ABR结果验配助听器前，尽量排除ANSD的可能性。

外毛细胞功能测试：主要运用OAE和CM测试。OAE存在被视为外毛细胞功能正常的证据。CM主要源于外毛细胞，少部分源于内毛细胞，因此CM主要反映外毛细胞的功能状况；测试时应该使用插入式耳机以85 dB nHL强度分别重复进行疏、密波的短声(click)刺激的CM测试；或者在ABR严重异常的情况下，以不超过短声听性脑干反应(click-ABR)的最大刺激声进行测试，前提是该刺激声不小于70 dB nHL。CM波形随click声极性倒置出现，并在人为夹紧耳机导管导致无听觉刺激后消失，此时可认为CM存在。当存在CM且在相同的强度刺激下ABR仍无反应(即不随click声极性倒置)时，即表明为ANSD。

鼓室导纳图：严重的传导性听力损失可能会影响CM的检测，甚至程度较轻的传导性听力损失也会导致OAE消失。当鼓室导纳图异常时，不排除ANSD的可能，但是，如果没有其他证据表明ANSD，则应立即对听力损失儿童进行干预。6月龄以下的婴儿应进行高频鼓室导纳图测试。

骨导听力测试：骨导听力测试可以评估是否存在传导性听力损失成分。

镫骨肌声反射(SR)：可选包括1 kHz探测音在内的SR，存在ANSD时，镫骨肌反射一般不存在或阈值升高。

2.2短暂性ANSD ANSD的一个关键问题是区分长期ANSD与发育迟缓引起的ANSD(或称短暂性ANSD)，尤其是NICU的婴儿。为了区别神经发育迟缓与其他原因导致的ANSD，在作出明确的初始诊断之前应尽可能重复检测ABR。这个过程最好是在8～10周左右的校正年龄内进行(即通常在第一次ABR检测后2个月左右)，在此之后再进行一次ABR检测可能有助于明确诊断。 如果认为这种诊断方式对处理个别病例有帮助，则应考虑在12～18月龄时进行复查。

2.3测试顺序和结果解释 以下为推荐的测试顺序及结果分析(图1)，但测试顺序可能因实际情况而改变。

①如果4 kHz气导(air conduction，AC)tp-ABR在允许的最大刺激强度下无反应(注释1，略)，则以允许的最大刺激强度进行4 kHz骨导(bone conduction，BC)ABR测试，若此时ABR形态正常，则指向混合性听力损失；若4 kHz BC ABR无反应，则以允许的最大刺激强度进行低频(0.5或1 kHz)AC tp-ABR测试，若此时ABR形态正常，最有可能为感音神经性听力损失(注释2，略)；若低频AC ABR无反应，则以允许的最大刺激强度进行click-ABR测试，若此时ABR形态正常，则指向感音神经性听力损失；若click-ABR无反应，则以85 dB nHL刺激强度进行CM和/或OAE测试。

研究表明，相当一部分ANSD患者CM存在但OAE引不出，这可能表示存在中耳问题。有研究表明，OAE能引出的会随着时间的推移而消失，原因尚不清楚。因此，所有在最大刺激水平ABR引不出或严重异常、OAE消失的患儿都应进行CM检测。

图1 ANSD测试流程图 注释:1 ABR"有反应"表明各潜伏期可识别; 2 另一种是在click-ABR之前进行测试; 3 如果有中耳积液的迹象,就不能排除ANSD的可能性; 4 若CM和OAE皆无反应不能完全排除ANSD的可能性,但可以合理假设为传统听力损失;一些ANSD患者的CM和OAE可能会随着时间而消失

如果已经记录到OAE，则CM测试不是必须的，这是因为：①CM具有较强的稳定性，不像OAE可能会随着时间推移而消失；②OAE和CM体现的临床价值不同，二者间可相互补充印证；③有的患者可能同时存在ANSD和感音性听力损失，当OAE缺失且CM存在时，这种可能性更大。

若ABR、CM和OAE都无反应(无中耳积液)，不能完全排除ANSD的可能性，但可以假设为感音性听力损失。

若ABR、OAE和CM均无反应且有中耳积液，则不能排除ANSD，需进一步评估；这是因为CM和OAE的引出都有可能因为中耳积液受到负面影响。

如果CM在click-ABR之前完成，且未引出(OAE未引出)，可不检测click-ABR，也基本排除ANSD。

若初次和之后评估结果高度怀疑ANSD，建议重复评估以排除短暂性ANSD的可能。

如果4 kHz tp-ABR或click-ABR(注释1，略)严重异常，则建议执行以下步骤：①确定click-ABR反应消失时的最小刺激强度；②若最小刺激强度≥70 dB nHL，则在该强度进行CM测试；若CM存在，则应将其作为ANSD的证据；③若最小刺激强度<70 dB nHL，则进行CM测试，但可能无法记录。若CM无法记录，则进行OAE测试，CM或OAE若存在，则应将其作为ANSD的证据；④在任何其他情况下，无论ANSD证据出现与否，在没有确凿把握时不能明确排除ANSD的可能；其他测试，如：镫骨肌声反射及对侧噪声抑制下的OAE可能有助于鉴别诊断，建议等到校正年龄10周后再进行评估，若结果保持不变，则可作为ANSD进行处理(注释3，略)。

2.4撰写报告 报告中应包括评估结果、诊断意见和商定处理计划，与家人进行有效的沟通，获得家长的理解并做出共同决策。撰写报告时需要注意：①信息应反映咨询内容，将结果纳入报告之前应与父母讨论结果，以免造成困扰；②对于单侧ANSD，有必要弄清楚为什么健耳的ABR结果可以用于功能性的评估，而在ANSD侧耳，当OAE和/或CM存在时，最大刺激水平ABR缺失并不意味着有严重的听力损失。如果已经做出了潜在的病理诊断，则报告中应说明诊断，并附带注释“...带有主观检查结果的ANSD”。

3 ANSD的干预

3.1与家长沟通并获得支持 患有ANSD的小儿应尽早干预，此类儿童存在交流困难的风险，需要进行相应的监控。其目标是医患双方良好沟通，最好在6个月之内干预并建立一种供儿童和家庭间使用的交流方法，同时，制定一项计划以继续评估听力和交流能力。

聆听ANSD患者听到的声音可能有助于父母的理解，在网上可以找到模拟不同程度ANSD患者可能听到的声音。其间让家长聆听ANSD患者听见的模拟信号，为家长培建耐心和信心。与家属沟通内容有：①无法立即得知ANSD的预后，也无法预测最成功的治疗方式；但完善的测试结果和家长的想法可以力所能及的帮助患儿；②ABR无法引出并不一定代表严重的听力损失；③需要密切关注小儿的反应，因为小儿对声音的反应是不同的；④有些患儿可较好聆听，但大多数在某种程度上存在听力障碍，并需要支持和干预；⑤虽然无法在早期预测ANSD对儿童的影响，但早期建立小儿的沟通及语言能力十分重要，建议尽可能使用视觉提示。

3.2听觉评估 ANSD患儿的听力可能会有所波动，需要对听觉状态、言语、语言和总体发育进行持续的定期监测，听觉评估应包括行为听阈值、电生理和鼓室导纳图或镫骨肌声反射等。

3.3沟通发展的监测与评估 监测语言和沟通能力的发展是决定干预方案的关键。应由合格的听障治疗师和专业的言语及语言治疗师进行定期的语言及交流标准化评估。使用一些手段对ANSD患儿进行早期监测和管理。

还可用现有的问卷对ANSD患儿早期评估，包括：①早期聆听功能(early listening function，ELF)；②婴幼儿有意义听觉整合量表(infant toddler meaningful auditory integration scale，IT-MAIS)；③听觉行为分级标准(categories of auditory performance，CAP)；④家长对儿童听觉/口语表现的评估问卷(parent evaluation of aural/oral performance of children，PEACH)；⑤小龄儿童听觉发展问卷(littlEARs auditory questionnaire)。

3.4干预/通信辅助设备 沟通方式：沟通方式应基于家庭的需求、希望及孩子发育情况进行调整。对于大多数患有ANSD的儿童来说，使用包含视觉支持的通讯系统是合适的(例如：听觉结合唇读或自然手势方式、综合交流、手语)。如果仅仅使用听觉方法(例如：听觉言语治疗)可能不会成功；无论采用哪种交流方式，父母都必须精通这种方式并在家里经常使用。这样的方法可以在小儿的行为阈值和“真实”听觉能力被了解之前尽早实施，以奠定交流和语言发展的基础。

常规助听器：有证据表明，约50%有听力损失的ANSD患儿可以从助听器中获益，但是这个数据是波动的，有些临床报告的成功率要低得多，因此验配时应进行助听器增益试验。由于助听器对行为阈值接近正常患儿的作用存在争议，建议对有听力损失的患儿提供干预。

为ANSD儿童验配助听器应基于行为阈值(不是ABR 或电生理阈值)设定增益目标。验配助听器后需验证其效果，ANSD患者的时域信号处理及频率分辨能力较差，尤其是较低频，因此，各频率的增益需求可能不同。有人提出使用减少低频增益、增强时域和频域线索以及移频(低频到高频的转换)方法，但尚无明确证据表明这些方式能提高言语清晰度。

无线辅助设备：无线辅助设备(无论佩戴或不佩戴助听器)对于在安静状态下仍有残留言语识别能力但在噪声环境下识别困难的ANSD患儿可能是有益的。在助听器验配过程中，应考虑安装无线辅助设备，尤其是当小儿处于日托或教育环境中，不良的声学条件限制了他们口语交流的能力。

人工耳蜗植入(cochlear implant，CI)：文献表明ANSD儿童能从人工耳蜗植入中受益。当小儿的听力达到重度或极重度损失，和/或使用助听器后无进步(即他们没有或仅有非常有限的言语识别能力)时，可考虑人工耳蜗植入。行为测听结果不是选择CI的良好指征，行为测听结果显示听力损失相对较轻的ANSD患儿，如果其他干预措施未取得良好进展，CI也是一个干预选项。鉴于有的ANSD婴儿的听觉功能会随着时间的推移而明显改善，因此在听觉检查结果稳定后且确诊为永久性ANSD，才考虑是否CI。如明确或高度怀疑是某种遗传原因(例如：OTOF ATP1A3基因突变)所致时，可以选择CI。在澳大利亚进行的一项大样本研究中，对451例永久性听力损失患儿(其中44例患有ANSD)按照国家规程进行了诊治，所有儿童在3岁之前都接受了干预，结果表明推迟人工耳蜗植入对结果(言语、语言、功能性和社交性指标)有重大影响，但推迟助听器佩戴对结果无明显影响。提示较长的听觉剥夺时间对适合CI的ANSD患者的言语功能及社会适应性有不利影响。

但是，专家也面临着如何更快地识别哪些患儿可能从CI中受益，以及如何在CI前排除短暂性ANSD的挑战。

3.5单侧ANSD的干预 新生儿测试中表现为单侧ANSD且对侧SNHL：对侧耳有重度或极重度听力损失的病例(即ABR无法引出或严重异常、外毛细胞功能受损)应谨慎干预，因为可能本身就是双侧ANSD；建议干预“非ANSD”耳，除非有明确证据表明行为测听为永久性重度听力损失或ANSD，否则不能轻易植入人工耳蜗。上述情况不包括中耳积液，否则情况会更加复杂。

对于单侧ANSD且对侧耳听力正常患儿的干预尚未达成共识。这种情况对言语/语言和教育的影响因人而异，需要监测听力、交流和言语/语言发育。

有报道17例单侧ANSD患儿中，59%的患有蜗神经发育不良，其中约有17%的患者CT漏诊但被MRI证实。因此，建议对单侧ANSD患儿进行MRI检查作为影像学检查的第一道防线。对于神经发育不全的患者，可以考虑人工耳蜗植入或脑干植入两种选择，因为这种情况不一定与神经纤维完全缺失有关。

3.6短暂性ANSD的处理 对于短暂性ANSD患儿，至少在达到学龄前对其交流能力发育进行监测。如果没有问题，建议由听力学家每年进行一次监测。