经验性治疗与Dx-pH监测诊断咽喉反流的一致性比较

王磊 王刚，2 孙喆喆 刘红丹 韩浩伦 李保卫 张艺俨龚敬 周莹 张晓丽 吴玮，2

胃或十二指肠内容物反流，可通过直接刺激或间接影响引发上气道组织的炎性反应[1]，胃酸和胃蛋白酶等反流物质损伤上气道黏膜组织，进而引发声音嘶哑、持续清嗓、咳嗽、咽部异物感等症状，称为咽喉反流性疾病(laryngopharyngeal reflux disease, LPRD)[2]。耳鼻咽喉科门诊就诊的患者中，约10%可能存在咽喉反流[3]，而声嘶患者中，咽喉反流发生率可能高达50%[4]。虽然约有80%的咽喉反流患者存在嗓音问题[5]，但导致声嘶的病因复杂，如用声不当、发声方法不科学、烟酒过量、病毒感染等，且LPRD临床表现缺乏特异性，如何明确诊断显得尤为重要。本研究对以声嘶为主诉的可疑咽喉反流患者行24小时口咽Dx-pH监测并给予8周经验性治疗，评估两种方法诊断咽喉反流的一致性，并探讨声嘶与咽喉反流的关系。

1 资料与方法

1.1研究对象 纳入标准：年龄≥18岁；性别不限；以声嘶为主诉或主诉之一，存在反流相关症状，病程3个月以上，声休且非抑酸治疗(如雾化吸入、抗生素或中成药等)症状改善不佳。排除标准：急性炎症及过敏发作期；入组前正在进行抗反流治疗，包括口服质子泵抑制剂(proton pump inhibilor,PPI)、H2受体拮抗剂或促胃肠动力药物等；咽喉头颈及消化道肿瘤或外伤；首选手术治疗的声带良性增生性病变，如声带小结、息肉、囊肿、严重的任克水肿等；声带麻痹；痉挛性发声障碍；严重心、肺、肝、肾、血液、内分泌或精神疾病。最后排除不能遵医嘱用药、复查不及时、失访者。

选取2016年2月至2019年8月，在战略支援部队特色医学中心耳鼻咽喉头颈外科就诊，符合纳入标准的可疑存在咽喉反流患者50例为研究对象，男31例，女19例，年龄18～85岁，平均51.60±17.05岁。其中，慢性咽喉炎36例，声带任克水肿2例，声带白斑1例，喉接触性肉芽肿1例，慢性咽喉炎伴阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征5例，慢性咳嗽5例。所有患者均自愿加入并签署知情同意书。

1.2研究方法

1.2.1反流症状指数(reflux symptom index, RSI)和反流体征评分(reflux finding score,RFS)量表评分 所有患者于治疗前后分别在医师指导下，填写RSI量表[6]，RSI>13分为阳性；由2名高年资医师分别对每位患者治疗前的电子喉镜结果进行评分，取平均值作为RFS评分[7],RFS>7分为阳性。

1.2.224小时Dx-pH检测 所有患者治疗前均行24小时口咽pH监测。采用Restech pH电极(USA，Respiratory Technology Corp.)，具体监测流程参照既往文献[8]。分析Ryan指数并以pH<6.0为阈值，计算24 h反流事件总次数、酸反流百分比时间及最长反流时间。Ryan指数立位>9.41和/或卧位>6.79可诊断LPRD[9]。

1.2.3经验性抗反流治疗 在详细了解患者烟酒嗜好、打鼾、饮食习惯、工作紧张程度后，针对性的给予改善生活方式建议；同时，给予PPI(艾司奥美拉唑镁肠溶片20 mg餐前半小时口服，2次/日)和/或促胃肠动力药物(多潘立酮片10 mg餐前半小时口服，3次/日，或枸橼酸莫沙必利片5 mg餐前半小时口服，3次/日)。连续治疗8周后，门诊复诊，填写RSI量表。

根据中华医学会专家共识[2]，显效：症状基本消失，RSI≤13分；有效：症状改善50%以上，RSI评分降低，但仍>13分；无效：症状无好转，RSI评分无降低；经抗反流治疗8周显效及有效的患者，可诊断为LPRD。

2 结果

2.1治疗前RSI、RFS评分及经验性治疗后RSI评分 治疗前RSI评分12.00[8.00；21.00]分，其中阳性23例；RFS评分5.00[3.00；9.00]分，其中阳性18例；RSI、RFS均阳性9例，RSI或RFS阳性共32例。经验性治疗8周后，50例患者RSI评分8.00[3.00；13.00]分，其中阳性11例。

比较治疗前后RSI量表评分，显效16例，有效13例，无效21例；通过经验性药物治疗及生活方式改善，所有患者中可以诊断LPRD 29例，阳性率58.00%(29/50)，其中男12例，女17例，平均年龄57.03±14.50岁。治疗显效、有效患者中除声嘶症状外，其他出现频率较高的症状分别为痰多或涕倒流、持续清嗓、咽喉异物感。比较治疗显效、有效患者治疗前后RSI各项评分，均存在统计学差异(P<0.05)(表1)。

表1 29例经验性药物治疗显效或有效患者各项症状治疗前后例数分布及RSI得分

2.2治疗前24 h Dx-pH检测结果 Ryan指数阳性14例，阳性率28.00%(14/50)，其中男8例，女6例，平均年龄56.64±14.18岁；7例单纯立位反流阳性，5例立位+卧位均阳性，2例单纯卧位阳性；这14例立位Ryan指数中位数123.12[20.54;272.41]，卧位Ryan指数中位数12.34[7.81；36.63]。

以pH6.0为阈值分析原始数据，所有患者中，存在≥3次反流事件41例，反流总次数76.00[34.50；157.50]，反流百分比时间11.10[2.52；27.10]，最长反流时间34.00[13.50；76.50]分钟。

2.3Dx-pH检测与经验性治疗诊断LPRD一致性分析 以治疗效果诊断LPRD为标准，Ryan指数诊断LPRD的敏感性为34.48%，特异性为80.95%，阳性预测值为71.43%，阴性预测率47.22%，两种诊断方法一致性差(Kappa=0.141，P=0.230)。以治疗效果诊断LPRD为标准，以pH6.0反流总次数≥3次诊断LPRD，敏感性为96.6%，特异性为38.1%，阳性预测值为68.3%，阴性预测值为88.9%，两种诊断方法一致性较差(Kappa=0.376，P=0.002)(表2)。19例Ryan阴性，但治疗显效或有效的患者中，存在pH6.0阈值下≥3次反流事件者18例。

表2 治疗效果与Dx-pH监测结果一致性分析(例)

3 讨论

随着对咽喉反流性疾病认识深入，越来越多的研究表明，咽喉反流(laryngopharyngeal reflux, LPR)与发音质量密切相关，声嘶患者中咽喉反流发病率高。王宇光等[10]大宗病例(2 632例)报道，65%的存在声嘶或发声障碍症状的患者可通过RSI量表诊断LPR；Chung等[11]通过24 h双探头pH监测，发现健康对照组、声带小结、声带息肉、任克水肿组LPR的阳性率分别为65%、66%、75%和95%；严森等[12]对89例嗓音疾病患者行24 h双探头pH监测，LPR阳性率为48.3%。

LPRD不特指某一种疾病，其症状及体征缺乏特异性，因此诊断较困难。目前用于诊断的方法主要有：根据临床症状及体征进行的RSI和RFS量表评估、24小时pH监测、经验性药物治疗等。许多研究认为，经验性药物治疗是可信赖的确诊方法[2,13,14]，而且对疑似LPRD患者最佳治疗方案仍然是PPI抑酸治疗[15]。由于经验性治疗用药时间长、经济费用高、复诊率低等问题，使用该方法研究咽喉反流与声嘶关系的报道较少。Lechien[1]、Guo[16]等研究认为通过抗反流治疗，声嘶患者的嗓音质量可以得到明显改善，但也有人持不同意见[17]。本研究对以声嘶为主诉或主诉之一的患者采用改善生活方式，并给与PPI+促胃肠动力药物治疗8周，评估治疗效果，结果显示58.00%的患者可以诊断为LPRD，与上述文献报道结果相近。本研究入组的声嘶患者，以非手术治疗为主，提示对相当一部分早期声嘶患者，抗反流治疗可有效改善症状，有可能降低手术几率，减轻患者负担。声休、改善发音方式被认为是有效改善声嘶的方法，但临床实际应用中，很多患者迫于生活和工作压力，无法真正做到声休，且国内有资质的言语治疗师匮乏。本研究入组的患者中，给予抗反流治疗后，有相当一部分获得较好效果，说明对合并咽喉反流的用声不当患者，抗反流治疗减轻了喉部粘膜的炎症反应，可以改善患者咽喉不适症状。

经验性药物治疗存在一定安慰剂效应，但安慰剂效应是否优于PPI仍有一定争议[15,18]。考虑到用药时间的长短对患者依从性及随访率的影响，本研究治疗疗程为8周。Lechien等[19]研究发现在治疗6个月时，可疑咽喉反流的声嘶患者抗反流有效率达80.5%，但喉部的一些体征，如：后联合增生等需要较长的时间才有所改善。8周的经验性治疗是否有低估本组LPRD发病率的可能，不能排除。且PPI+促胃肠动力药物的经验性药物治疗方案选择，受限于国内临床可使用药品种类，缺乏针对反流物中胃蛋白酶引发损伤的治疗，也在一定程度上影响了疗效，从而可能低估了本组患者中LPRD的发病率。本研究未使用嗓音分析仪进行客观评价，仅采用主观量表打分评价治疗效果，容易受患者精神心理状态干扰[20]，需要在今后的研究中完善研究方法，进一步论证。

本研究中，采用了24 h Dx-pH检测这一客观诊断方法，以Ryan指数为诊断标准，阳性率仅为28.00%；与诊断性治疗比较，诊断一致性较差，Ryan指数具有较高的特异性，但敏感性低。本组Ryan指数阴性的患者中，19例(52.78%，19/36)经过8周的抗反流治疗，声嘶等症状也得到改善；考虑到弱酸反流及胃蛋白酶对喉部粘膜的损伤，本研究以pH6.0为阈值再次分析，结果发现这19例中，18例存在弱酸反流，说明使用Ryan指数诊断LPRD存在较高的漏诊率。Ryan指数的临床应用存在很大争议，既往研究发现，使用Ryan指数诊断LPRD，与RSI、RFS诊断的一致性差[8,21]，国外也有文献报道使用Dx-pH检测不能很好反映患者药物治疗效果。Ryan指数是由Ayazi等[9]通过测量55名健康受试者的口咽部pH值统计分析得出，“正常人”标准是相对于胃食管反流而不是咽喉反流；异常pH事件阈值，未包含胃蛋白酶尚有活性的pH6.5以下部分；统计方法存在漏洞，反流百分比时间、反流总次数、最长反流时间这三个指标之间也没有权重；且其最初设立的目的，是为了更好的评估抗反流手术的指征，用于诊断必然造成了敏感性的下降。

诊断性治疗虽然可信度较高，但临床实际操作困难，开始经验性治疗的标准具有较大争议[15]，且由于治疗时间长、见效慢、经济费用高、担心副作用等原因，很多患者依从性差，复诊率低。本研究有近一半的原入组患者因为不能遵医嘱治疗、无法定期复查或失访等原因最终被排除，使得最后纳入分析病例数有限，今后还需多中心大样本研究。Dx-pH监测技术灵敏度高，患者耐受性好，改良其诊断标准，使之特异性、敏感性兼具，将为治疗方案选择提供客观证据，有利于提高医生及患者的治疗信心，从而增加依从性，提高LPRD诊疗效率。

综上所述，声嘶患者中有较高的咽喉反流发生率，正确的诊断及有针对性的改善生活方式、足疗程的抗反流药物治疗，可以减轻这部分患者的症状，改善发音质量，缓解清嗓、咳嗽等咽喉不适症状，甚至有可能遏制病情加重。使用Ryan指数诊断咽喉反流性疾病虽然特异性高，但敏感性不足，容易造成漏诊，有必要在今后的研究中完善方法，建立新的诊断指数，以提高LPRD的诊疗效率。